几十年来，帕金森病一直以医学难以捕捉的方式摧毁着神经元。现在，上海华山医院领导的研究团队不仅发现了让疾病在细胞间传播的分子门户——基因FAM171A2，还利用人工智能找到了一种可以关闭该门户的现有抗癌药物。
这一双重发现发表在《Science》杂志封面，并被评为2025年中国十大科技进展之一，可能代表着帕金森病治疗研究一代人以来最重大的飞跃。
朊病毒样传播的谜题
帕金森病影响全球超过1000万人，仅中国就有300多万人。目前的疗法只能控制症状，无法阻止潜在的神经退行性病变。疾病年复一年地无情进展。
α-突触核蛋白是一种通常在突触末梢发挥功能的蛋白质。在帕金森病中，这种蛋白质错误折叠并聚集成有毒结构。关键的洞见是，这些错误折叠的α-突触核蛋白纤维表现出类似朊病毒的行为：它们可以从病变神经元释放，被邻近的健康神经元摄取，并将正常的α-突触核蛋白转化为病理形式。
核心谜题仍然存在：病理纤维究竟是如何进入健康神经元的？FAM171A2的发现通过鉴定出一种对病理纤维具有非凡选择性的神经元受体解决了这个谜团。
FAM171A2的发现
FAM171A2（序列相似性家族171成员A2）被鉴定为表达在神经元表面的跨膜蛋白，充当病理α-突触核蛋白纤维的受体。当纤维遇到表达FAM171A2的神经元时，该蛋白结合纤维并介导其内吞——将有毒种子拉入细胞内。
功能证据令人信服。神经元模型中FAM171A2的过表达显著增加了α-突触核蛋白纤维的摄取。相反，神经元特异性敲低FAM171A2具有保护作用，显著减少了纤维摄取并阻断了病理从细胞到细胞的传播。
静电选择性：1000倍偏好
FAM171A2-α-突触核蛋白相互作用显示出非凡的选择性。通过详细的结构和生物物理分析，FAM171A2的第一个胞外结构域直接与α-突触核蛋白的C末端区域相互作用，对病理纤维的结合亲和力比对正常单体α-突触核蛋白强1000倍以上。
这种选择性在生物学上至关重要。正常α-突触核蛋白单体在大脑中浓度很高。如果FAM171A2以相当的亲和力结合单体，它将被无害蛋白永久占据。静电选择机制确保FAM171A2有效忽略大量正常α-突触核蛋白，而专门针对稀有但危险的纤维种类。
AI发现Bemcentinib
使用AI驱动的虚拟筛选，研究人员将数百万小分子对接到FAM171A2胞外结构域的结构模型中，寻找可以破坏静电界面的化合物。筛选确定了bemcentinib（也称为BGB324）为最佳候选药物。
Bemcentinib是一种AXL受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂，最初为癌症治疗开发。它具有已知的药代动力学、记录在案的安全性特征和现有的制造供应——这些都是药物再利用的巨大优势。
从计算机到活体生物
华山团队通过严格的多阶段实验流程验证了bemcentinib：
- 体外结合实验：Bemcentinib直接与FAM171A2相互作用并破坏FAM171A2-α-突触核蛋白纤维相互作用
- 细胞模型：Bemcentinib处理显著减少了原代神经元培养和人iPSC衍生神经元中病理α-突触核蛋白纤维的摄取
- 体内验证：用bemcentinib治疗的小鼠显示出α-突触核蛋白病理传播的显著减少、黑质神经元损失减少和运动功能保持
由于bemcentinib已经在肿瘤学的I期和II期临床试验中使用，其进入帕金森病临床试验的途径比全新化合物要短得多。
血浆蛋白质组图谱的基础
FAM171A2的发现源于华山医院系统性研究产生的雄心勃勃的蛋白质组数据集。2025年1月，郁金泰教授团队在《Cell》封面发表了里程碑式的血浆蛋白质组图谱——分析了53,026人的2,920种血浆蛋白，绘制了与1,066种疾病表型的关联。
该图谱通过孟德尔随机化分析鉴定了474种与疾病有因果关系的蛋白。FAM171A2在其中占有一席之地，它与帕金森病的因果联系直接推动了最终发表《Science》论文的机制研究。
对全球患者的意义
首次有了明确的、经过验证的分子靶点和可以阻断它的候选药物，并具有体内疾病修饰证据。这与之前专注于症状管理或广泛靶向α-突触核蛋白的治疗方法根本不同。
预计bemcentinib在帕金森病中的临床试验将随之而来。如果成功，这可能成为任何神经退行性疾病的第一个疾病修饰疗法——将重塑整个神经学领域的突破。
作为复旦大学附属医院和中国国家神经疾病中心的所在地，华山医院已将自己置于转化神经科学的前沿。《Cell》和《Science》的背靠背封面发表标志着中国神经科学乃至全球攻克神经退行性疾病努力的里程碑。
信息来源：
- Yu Jintai 等。“神经元FAM171A2介导α-突触核蛋白纤维摄取并驱动帕金森病”《Science》，第387卷，第6736期，第892-900页，2025年2月21日。
- Yu Jintai 等。“53,026人的血浆蛋白质组图谱”《Cell》，2025年1月。
- 蛋白质组-表型组图谱交互式网络门户：proteome-phenome-atlas.com
- CGTN新闻，“中国研究人员发现治疗帕金森病的新靶点”，2025年2月22日。