何十年もの間、パーキンソン病は医学では追いつけない巧妙さで神経細胞を破壊してきた。今、上海華山医院を中心とした研究チームは、疾患が細胞から細胞へ拡散する分子ゲートウェイ——遺伝子FAM171A2——を特定しただけでなく、そのゲートウェイを閉ざす既存の抗がん剤を人工知能を使って発見した。
この二重の発見はScience誌の表紙に掲載され、2025年の中国トップ10科学技術進歩の一つとして認識され、パーキンソン病治療研究における一世代で最も重要な飛躍を代表するかもしれない。
プリオン様伝播の謎
パーキンソン病は全世界で1,000万人以上、中国だけで300万人以上に影響を与えている。現在の治療は症状を管理するだけで、根底にある神経変性を止めることはできない。疾患は年々容赦なく進行し続ける。
アルファシヌクレインは通常、シナプス終末で機能するタンパク質である。パーキンソン病では、このタンパク質は誤って折り畳まれ、有毒構造に凝集する。重要な洞察は、これらの誤折り畳まれたアルファシヌクレイン線維がプリオン様の振る舞いを示すことである：病変した神経細胞から放出され、近隣の健康な神経細胞に取り込まれ、正常なアルファシヌクレインを病理型に変換する。
核心的な謎は残っていた：病理線維は正確にどのようにして健康な神経細胞に入るのか？FAM171A2の発見は、病理線維に対して驚異的な選択性を持つ神経細胞受容体を同定することでこの謎を解いた。
FAM171A2の発見
FAM171A2（配列類似性ファミリー171メンバーA2）は神経細胞表面に発現する膜貫通タンパク質として同定され、病理アルファシヌクレイン線維の受容体として機能する。線維がFAM171A2を発現する神経細胞に遭遇すると、タンパク質は線維に結合し、その細胞内への取り込み（エンドサイトーシス）を仲介する——有毒な種子を細胞内に引きずり込む。
機能的証拠は説得力があった。神経細胞モデルにおけるFAM171A2の過剰発現は、アルファシヌクレイン線維の取り込みを劇的に増加させた。逆に、神経細胞特異的なFAM171A2のノックダウンは保護的で、線維取り込みを有意に減少させ、細胞から細胞への病理伝播を阻止した。
静電気的选择性：1,000倍の優位性
FAM171A2-アルファシヌクレイン相互作用は驚異的な選択性を示す。詳細な構造および生物物理学的解析により、FAM171A2の第1細胞外ドメインはアルファシヌクレインのC末端領域と直接相互作用し、病理線維に対する結合親和性が正常な単量体アルファシヌクレインより1,000倍以上強い。
この選択性は生物学的に極めて重要である。正常なアルファシヌクレイン単量体は脳内で非常に高い濃度で存在する。FAM171A2が同等の親和性で単量体に結合すれば、無害なタンパク質によって永久に占有されてしまうだろう。静電気的选择メカニズムは、FAM171A2が大量の正常アルファシヌクレインを効果的に無視し、希少だが危険な線維種に特異的に結合することを保証する。
AIがベムセンチニブを発見
AI駆動のバーチャルスクリーニングを使用して、研究者は数百万の低分子をFAM171A2の細胞外ドメインの構造モデルにドッキングし、静電気的界面を破壊できる化合物を探索した。スクリーニングはベムセンチニブ（BGB324とも呼ばれる）を最良の候補として同定した。
ベムセンチニブはAXL受容体チロシンキナーゼの低分子阻害剤であり、もともとがん治療のために開発された。既知の薬物動態学、文書化された安全性プロファイル、既存の製造供給を持つ——すべてが薬剤の再目的化における巨大な利点である。
コンピュータから生きた生物へ
華山チームは厳格な多段階実験パイプラインを通じてベムセンチニブを検証した：
- インビトロ結合アッセイ：ベムセンチニブはFAM171A2と直接相互作用し、FAM171A2-アルファシヌクレイン線維相互作用を破壊する
- 細胞モデル：ベムセンチニブ処理は、原発神経細胞培養およびヒトiPSC由来神経細胞において病理アルファシヌクレイン線維の取り込みを有意に減少させた
- インビボ検証：ベムセンチニブで治療されたマウスは、アルファシヌクレイン病理伝播の有意な減少、黒質の神経細胞損失の減少、運動機能の維持を示した
ベムセンチニブはすでに腫瘍学の第I相および第II相臨床試験を経ているため、パーキンソン病の臨床試験への道は新規化合物より劇的に短い。
血漿プロテオームアトラスの基盤
FAM171A2の発見は、華山病院で行われた体系的な研究から生まれた野心的なプロテオームデータセットに基づいている。2025年1月、Yu Jintai教授のチームはCell誌の表紙に画期的な血漿プロテオームアトラスを発表した——53,026人の2,920種類の血漿タンパク質を分析し、1,066種類の疾患表型との関連をマッピングした。
アトラスは、メンデルランダム化解析を通じて疾患との因果関係を持つ474種類のタンパク質を同定した。パーキンソン病との因果的関連を持つFAM171A2の存在が、Science誌の論文に到達した機構的研究を直接的に推進した。
世界の患者への意味合い
初めて、明確で検証された分子標的とそれを阻止できる薬剤候補があり、体内疾患修飾の証拠を持つ。これは症状管理やアルファシヌクレインを広範囲ブに標的とすることに焦点を当てた以前の治療アプローチとは根本的に異なる。
パーキンソン病におけるベムセンチニブの臨床試験が予想される。成功すれば、これは神経変性疾患の最初の疾患修飾療法となりうる——神経学の全体分野を再構築する画期的成果となる。
復旦大学附属であり、中国国家神経疾患センターの所在地である華山医院は、自身を翻訳神経科学の最前線に位置づけた。CellおよびScienceの背中合わせの表紙掲載は、中国の神経科学のみならず、神経変性疾患克服への世界的努力の転換点を標している。
情報源：
- Yu Jintai ら。「神経細胞FAM171A2はアルファシヌクレイン線維取り込みを仲介しパーキンソン病を引き起こす」Science、第387巻、第6736号、892-900ページ、2025年2月21日。
- Yu Jintai ら。「53,026人にわたる血漿プロテオームアトラス」Cell、2025年1月。
- プロテオーム-フェノームアトラス対話型ウェブポータル：proteome-phenome-atlas.com
- CGTNニュース、「中国の研究者がパーキンソン病治療の新しい標的を発見」2025年2月22日。