수십 년 동안 파킨슨병은 의학이 따라잡지 못할 정도로 교묘하게 신경 세포를 파괴해왔다. 이제 상하이 화산병원을 주도하는 연구팀은 질병이 세포에서 세포로 퍼지는 분자 관문——유전자 FAM171A2——을 동정하는 것만 아니라, 그 관문을 닫을 수 있는 기존 항암제를 인공지능을 사용하여 발견했다.
이 이중 발견은 Science 저널 표지에 게재되었고 2025년 중국 상위 10대 과학 기술 진보 중 하나로 인정받았으며, 파킨슨병 치료 연구에서 세대를 대표하는 가장 중요한 도약일 수 있다.
프리온 유사 전파의 수수께끼
파킨슨병은 전 세계적으로 1,000만 명 이상, 중국 단독으로 300만 명 이상에게 영향을 미치고 있다. 현재의 치료는 증상을 관리할 뿐, 근본적인 신경 퇴행을 막지 못한다. 질병은 매년 가차 없이 진행한다.
알파 시누클레인은 일반적으로 시냅스 말단에서 기능하는 단백질이다. 파킨슨병에서는 이 단백질이 잘못 접히고 독성 구조로 응집한다. 중요한 통찰은 이러한 잘못 접힌 알파 시누클레인 섬유가 프리온과 유사한 행동을 보인다는 것이다: 병변된 뉴런에서 방출되어 인근 건강한 뉴런에 흡수되고, 정상 알파 시누클레인을 병리 형태로 변환한다.
핵심적인 수수께끼가 남아 있었다: 병리 섬유가 정확히 어떻게 건강한 뉴런 내로 들어가는가? FAM171A2의 발견은 병리 섬유에 대한 비범한 선택성을 가진 뉴런 수용체를 동정함으로써 이 수수께끼를 해결했다.
FAM171A2의 발견
FAM171A2(서열 유사성 계열 171 구성원 A2)는 뉴런 표면에 발현하는 막 횡단 단백질로 동정되었고, 병리 알파 시누클레인 섬유의 수용체로 기능한다. 섬유가 FAM171A2를 발현하는 뉴런을 만나면, 단백질은 섬유에 결합하고 세포 내로의 흡수(내포작용)를 매개한다——독성 씨앗을 세포 내로 끌어들인다.
기능적 증거는 설득력이 있었다. 뉴런 모델에서 FAM171A2의 과발현은 알파 시누클레인 섬유 흡수를 극적으로 증가시켰다. 반대로, 뉴런 특이적 FAM171A2 노크다운은 보호적이었고, 섬유 흡수를 유의하게 감소시키고 세포에서 세포로의 병리 전파를 차단했다.
정전기적 선택성: 1,000배 선호도
FAM171A2-알파 시누클레인 상호작용은 비범한 선택성을 보여준다. 상세한 구조 및 생물물리학적 분석을 통해, FAM171A2의 제1 세포 외 도메인은 알파 시누클레인의 C-말단 영역과 직접 상호작용하고, 병리 섬유에 대한 결합 친화성이 정상 단량체 알파 시누클레인보다 1,000배 이상 강하다.
이 선택성은 생물학적으로 매우 중요하다. 정상 알파 시누클레인 단량체는 뇌에서 매우 높은 농도로 존재한다. FAM171A2가 비교 가능한 친화성으로 단량체에 결합한다면, 무해한 단백질에 의해 영구적으로 점유될 것이다. 정전기적 선택 메커니즘은 FAM171A2가 정상 알파 시누클레인의 방대한 양을 효과적으로 무시하고, 희소하지만 위험한 섬유 종류를 선택적으로 표적으로 삼도록 보장한다.
AI가 벰센티닙을 발견
AI 기반 가상 스크리닝을 사용하여, 연구자들은 수백만 개의 소분자를 FAM171A2의 세포 외 도메인 구조 모델에 도킹하고, 정전기적 계면을 파괴할 수 있는 화합물을 탐색했다. 스크리닝은 벰센티닙(BGB324라고도 함)을 최고 후보로 동정했다.
벰센티닙은 원래 암 치료를 위해 개발된 AXL 수용체 티로신 키나제의 소분자 억제제이다. 알려진 약물동태학, 문서화된 안전성 프로파일, 기존 제조 공급을 가지고 있다——모두 약물 재활용에서 엄청난 이점이다.
컴퓨터에서 살아있는 생물까지
화산 팀은 엄격한 다단계 실험 파이프라인을 통해 벰센티닙을 검증했다：
- 시험관 내 결합 분석: 벰센티닙은 FAM171A2와 직접 상호작용하고 FAM171A2-알파 시누클레인 섬유 상호작용을 파괴한다
- 세포 모델: 벰센티닙 처리는 일차 뉴런 배양 및 인간 iPSC 유래 뉴런에서 병리 알파 시누클레인 섬유 흡수를 유의하게 감소시켰다
- 생체 내 검증: 벰센티닙으로 치료된 마우스는 알파 시누클레인 병리 전파의 유의한 감소, 흑질의 뉴런 손실 감소, 그리고 보존된 운동 기능을 보여주었다
벰센티닙은 이미 종양학의 1상 및 2상 임상시험을 거쳤기 때문에, 파킨슨병 임상시험으로의 경로는 새로운 화합물보다 극적으로 짧다.
혈장 프로테오미 아틀라스의 기초
FAM171A2의 발견은 화산병원에서 수행된 체계적인 연구에서 나온 야심 찬 프로테오믹 데이터셋에 근거하고 있다. 2025년 1월, Yu Jintai 교수의 팀은 Cell 저널 표지에 획기적인 혈장 프로테오미 아틀라스를 발표했다——53,026명의 2,920개 혈장 단백질을 분석하고, 1,066개 질환 표현형과의 연관성을 매핑했다.
아틀라스는 멘델 랜덤화 분석을 통해 질환과 인과관계가 있는 474개 단백질을 동정했다. 파킨슨병과의 인과적 연관성을 가진 FAM171A2의 존재가 Science 저널 논문에 이르는 기전 연구를 직접적으로 추진했다.
전 세계 환자를 위한 함의
처음으로 명확하고 검증된 분자 표적과 이를 차단할 수 있는 약물 후보가 있고, 생체 질환 변형의 증거를 가지고 있다. 이는 증상 관리에 초점을 맞추거나 알파 시누클레인을 광범위하게 표적으로 삼는 이전의 치료 접근법과 근본적으로 다르다.
파킨슨병에서 벰센티닙의 임상시험이 예상된다. 성공한다면, 이는 어떤 신경 퇴행성 질환에서도 첫 번째 질변 수정 요법이 될 수 있다——신경학 전체 분야를 재편할 획기적인 성과가 될 것이다.
푸단대학교 부속이자 중국 국가 신경 질환 센터 소재지인 화산병원은 자신을 전환 신경 과학의 전선에 위치시켰다. Cell 및 Science의 연속 표지 게재는 중국의 신경 과학뿐만 아니라 신경 퇴행성 질환 극복을 위한 글로벌 노력의 이정표를 표시하고 있다.
정보 출처：
- Yu Jintai 등. “뉴런 FAM171A2는 알파 시누클레인 섬유 흡수를 매개하고 파킨슨병을 유발한다” Science, 제387권, 제6736호, 892-900페이지, 2025년 2월 21일.
- Yu Jintai 등. “53,026명에 걸친 혈장 프로테오미 아틀라스” Cell, 2025년 1월.
- 프로테오미-표현형 아틀라스 상호작용 웹 포털: proteome-phenome-atlas.com
- CGTN 뉴스, “중국 연구자들이 파킨슨병 치료의 새로운 표적 발견” 2025년 2월 22일.