低剂量 NMN 逆转免疫性血小板减少症——天津血液病医院发现血小板恢复的代谢通路

omuat.com | 2026年6月20日

如果一种作为抗衰老补充剂在柜台销售的药物能够治愈危险的自身免疫性血液疾病——不是像当前所有治疗那样通过抑制免疫系统，而是通过重新编程免疫系统正在破坏的细胞的新陈代谢——那会怎样？中国国家血液系统疾病临床医学研究中心的研究人员已经证明了这一点。发表在《自然·医学》（Nature Medicine，DOI: 10.1038/s41591-026-04366-x）上的一项临床试验表明，低剂量口服烟酰胺单核苷酸（NMN）——重要辅酶 NAD+ 的前体——可以通过纠正巨核细胞（产生血小板的细胞）中的代谢缺陷来恢复免疫性血小板减少症（ITP）患者的血小板计数。这是首次证明代谢补充剂可以通过拯救靶细胞而非攻击免疫系统来治疗自身免疫性疾病——这是一场意义远超 ITP 的范式转变。

免疫性血小板减少症：当身体摧毁自身的血小板

免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，免疫系统产生自身抗体破坏血小板——这些微小的细胞碎片对血液凝固至关重要。正常血小板计数范围为每微升血液 150,000 至 450,000 个。在 ITP 中，血小板计数可能降至 30,000 甚至 10,000 以下，使患者面临自发性、可能危及生命的出血风险。

ITP 的疾病负担

ITP 每年影响约每 100,000 名成人中的 3-5 人，女性发病率更高。虽然许多病例是轻度的，但重症 ITP 可导致：

• 颅内出血： 最令人恐惧的并发症——自发性脑出血，死亡率为 20-40%，发生在 1-3% 的 ITP 患者中
• 严重黏膜出血： 消化道出血、血尿和严重月经过多，可能需要紧急输血
• 慢性疲劳和生活质量下降： 即使是中度血小板减少也会引起显著的焦虑和活动受限

约 30% 的患者发展为对标准治疗无反应的慢性难治性 ITP——这是一种治疗选择有限且致残率高的疾病。

当前治疗及其局限性

所有当前的 ITP 治疗都针对免疫系统——试图通过免疫调节减少血小板破坏或增加血小板生成：

• 皮质类固醇： 一线治疗，初期对 60-70% 患者有效，但长期使用会导致糖尿病、骨质疏松、感染易感性等严重副作用。大多数患者在逐渐减量时复发
• IVIG（静脉注射免疫球蛋白）： 暂时升高血小板计数，但效果仅持续数天至数周，需要重复输注，费用高昂
• 抗 CD20（利妥昔单抗）： 耗竭 B 细胞以减少自身抗体产生；仅 20-30% 的患者有持久反应，且存在显著的免疫抑制风险
• TPO 受体激动剂（艾曲泊帕、罗米司亭）： 刺激巨核细胞产生更多血小板，但未解决潜在的自身免疫问题；需要持续给药，且存在血栓风险
• 脾切除： 移除血小板破坏的主要场所；对 60-70% 的患者有效，但存在手术风险、终身感染易感性，且部分患者仍会复发

值得注意的是，这些治疗均未解决血小板生成受损的根本问题——巨核细胞功能障碍现在被认为是除血小板加速破坏之外 ITP 发病机制的关键组成部分。

巨核细胞问题：血小板生成为何失败

数十年来，ITP 被单纯理解为血小板加速破坏的疾病——自身抗体包裹血小板，然后被脾脏中的巨噬细胞吞噬。但过去 15 年的研究揭示了这个故事更加复杂且更加有趣。

巨核细胞功能障碍：隐藏的组成部分

在大约三分之二的 ITP 患者中，血小板生成也受到损害。ITP 患者骨髓中的巨核细胞显示形态异常——它们更小、核更少、产生的血小板也少于正常巨核细胞。靶向血小板表面糖蛋白（特别是 GPIIb/IIIa 和 GPIb）的自身抗体也会与表达相同糖蛋白的巨核细胞结合，引发：

• 细胞凋亡： 巨核细胞中半胱天冬酶介导的细胞死亡通路的直接激活
• 成熟受阻： 阻断巨核细胞成为血小板生产工厂所必须经历的内有丝分裂和细胞质成熟过程
• 前血小板形成失败： 即使存活的巨核细胞也常无法延伸前血小板突起——从这些长而分支的细胞质延伸物中，血小板被释放到血流中

这种巨核细胞功能障碍意味着即使自身抗体介导的破坏被完全阻止，许多患者的血小板生成仍然不足。因此，成功的 ITP 治疗必须同时解决方程式的两端：破坏和生产。

NMN 和 NAD+：代谢发现

烟酰胺单核苷酸（NMN）是一种天然存在的核苷酸，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的直接前体——NAD+ 是参与氧化还原反应、DNA 修复、表观遗传调控和细胞代谢的重要辅酶。NAD+ 水平随年龄增长而下降，NMN 补充作为一种恢复衰老和代谢疾病中 NAD+ 水平的策略已被广泛研究。

NAD+ 与巨核细胞功能的联系

天津研究团队发现，与健康巨核细胞相比，ITP 患者巨核细胞中的细胞内 NAD+ 水平显著降低。这种 NAD+ 缺乏是由自身抗体介导的巨核细胞攻击引起的，该攻击激活了消耗 NAD+ 的细胞内应激通路——特别是 PARP（聚 ADP-核糖聚合酶）DNA 修复通路，该通路被抗体诱导的 DNA 损伤激活并以 NAD+ 为底物。

NAD+ 耗竭在巨核细胞中造成了代谢危机：

• 线粒体功能受损： NAD+ 对线粒体氧化磷酸化和 TCA 循环至关重要。NAD+ 缺乏减少 ATP 产生，使巨核细胞缺乏血小板生成所需的大量细胞质扩张和前血小板形成所需的能量
• 去乙酰化酶失活： NAD+ 依赖性去乙酰化酶（SIRT1、SIRT3）调节巨核细胞分化和成熟。由于 NAD+ 耗竭导致的失活破坏了驱动巨核细胞成熟的基因表达程序
• 氧化应激增加： NAD+ 是谷胱甘肽再生所必需的；其耗竭会增加活性氧种类，进一步损害巨核细胞并激活凋亡通路

这一发现将 ITP 重新定义为不仅是一种免疫疾病，也是一种代谢疾病——并表明恢复 NAD+ 水平可以独立于免疫调节地拯救巨核细胞功能。

《自然·医学》临床试验

该临床试验（DOI: 10.1038/s41591-026-04366-x；ClinicalTrials.gov: NCT06776510）由中国医学科学院血液病医院（天津）实验血液学国家重点实验室的通讯作者张磊博士和魏俊博士领导，评估了 ITP 患者口服 NMN 的效果。

研究设计

该试验纳入了持续性或慢性 ITP（血小板计数低于每微升 30,000）且至少对一种既往治疗方案失败或不耐受的成年患者。患者每日接受低剂量口服 NMN，并定期监测血小板计数。主要终点是无需挽救治疗即达到血小板计数 30,000 或以上（或从基线翻倍）的患者比例。

主要结果

结果表明，低剂量 NMN 可以在相当比例的 ITP 患者中恢复血小板生成：

• 血小板反应： 相当比例的治疗患者达到了主要血小板反应终点，且在治疗期间维持反应
• NAD+ 恢复： 患者巨核细胞中的细胞内 NAD+ 水平在 NMN 治疗后升高，确认了靶点参与——补充剂正在到达并拯救受影响的细胞
• 巨核细胞成熟： 有反应患者的骨髓检查显示巨核细胞成熟改善和前血小板形成增加——直接证据表明其作用机制是拯救巨核细胞功能，而非免疫抑制
• 持久性： 持续使用 NMN 可维持反应，停用 NMN 后血小板计数恢复至基线水平，确认了对 NAD+ 补充的依赖性

安全性特征

低剂量 NMN 耐受性良好，无归因于治疗的严重不良事件。这一安全性特征与当前 ITP 治疗的显著副作用负担形成鲜明对比——皮质类固醇引起代谢紊乱，利妥昔单抗引起免疫抑制，TPO 受体激动剂存在血栓风险。NMN 作为一种内源性代谢物以生理剂量给药，似乎避免了这些类别特异性毒性。

NMN 如何拯救巨核细胞：作用机制

与临床试验同时进行的机制研究揭示了由 NAD+ 恢复协调的多层次拯救程序。

线粒体拯救

NMN 恢复了 ITP 巨核细胞中的线粒体氧化磷酸化，将 ATP 产量提高到细胞质扩张、颗粒形成和前血小板延伸等能量密集型过程所需的水平。线粒体膜电位——线粒体健康的关键指标——经 NMN 治疗后被正常化。

去乙酰化酶激活与分化

恢复的 NAD+ 水平重新激活了 SIRT1 和 SIRT3，它们进而：

• 去乙酰化 GATA-1： 巨核细胞分化的主转录因子，增强其转录活性并促进巨核细胞特异性基因（GPIIb、GPIb、PF4）的表达
• 激活 PGC-1alpha： 线粒体生物发生的主调控因子，驱动新线粒体的产生，以支持巨核细胞成熟期间细胞代谢的大幅增加
• 抑制 p53 过度活化： ITP 巨核细胞中抗体诱导的 DNA 损伤过度活化 p53，驱动细胞凋亡。SIRT1 介导的 p53 去乙酰化降低了其促凋亡活性，使巨核细胞能够存活和成熟

氧化应激减少

通过恢复 NAD+ 用于谷胱甘肽再生的可用性，并通过 SIRT3-FOXO3a 信号激活线粒体抗氧化程序，NMN 减少了巨核细胞中的细胞内活性氧种类，降低了氧化损伤并防止了内源性凋亡通路的激活。

这与免疫抑制有何不同

所有当前的 ITP 治疗方法都是通过修改免疫系统起作用的——抑制自身抗体产生（利妥昔单抗）、阻断血小板破坏（IVIG、脾切除），或通过超生理剂量的 TPO 受体激动刺激巨核细胞来绕过免疫攻击。NMN 通过一个完全不同的原理起作用：它拯救靶细胞。

靶细胞拯救范式

在靶细胞拯救范式中，自身免疫攻击仍在继续，但通过纠正攻击所利用的代谢脆弱性，靶细胞变得对攻击具有抵抗力。可以这样理解：如果一个城市被围困，当前的治疗方法试图与攻击者谈判（免疫抑制）或修建城墙（TPO 受体激动剂以压倒破坏）。而 NMN 则是加强城市的基础设施，使围困造成的损害更小——城市即使在攻击下也能继续运转。

代谢方法的优势

• 无免疫抑制： NMN 不抑制免疫系统，消除了伴随皮质类固醇、利妥昔单抗和其他免疫抑制疗法的感染风险
• 联合潜力： 由于 NMN 作用于不同的通路，它有可能与免疫调节疗法联合使用，产生相加或协同效应
• 口服给药： 与 IVIG、罗米司亭注射或利妥昔单抗输注不同，NMN 是口服的——这对慢性治疗来说是一个巨大的便利优势
• 低成本潜力： NMN 已作为膳食补充剂大规模生产；用于临床的药级生产可能比生物疗法便宜得多

ITP 之外的意义：代谢-自身免疫新前沿

如果靶细胞的代谢拯救可以在 ITP 中起作用，那么它能否在其他自身免疫性疾病中起作用？天津团队发现 NAD+ 缺乏作为靶细胞脆弱性的介质，提出了在其他自身免疫性疾病中存在类似代谢缺陷的可能性——纠正这些缺陷可能提供一个新的治疗轴。

候选疾病

靶细胞代谢功能障碍可能导致病理过程的疾病包括：

• 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）： 红系前体细胞可能具有类似在 ITP 巨核细胞中发现的代谢脆弱性
• 1 型糖尿病： 已知 β 细胞具有低抗氧化能力和高代谢应激；补充 NAD+ 可能提高 β 细胞恢复力
• 自身免疫性心肌炎： 炎症环境中的心肌细胞代谢功能障碍可能通过代谢拯救策略得以解决

更广泛的原则——自身免疫靶细胞可能在代谢上受损，并且这种受损可以通过药物纠正——可能开启一个全新的自身免疫性疾病治疗类别，与免疫抑制并行或替代免疫抑制。

研究团队与天津血液病医院

该研究在中国医学科学院血液病医院（天津）进行，该医院设有实验血液学国家重点实验室和国家血液系统疾病临床医学研究中心——中国顶尖的血液学研究和治疗中心。论文的所有作者均隶属于该机构。

机构优势

中国医学科学院血液病医院在开展此类研究方面具有独特优势：

• 大量 ITP 患者群体： 作为中国血液疾病的国家转诊中心，该医院接诊大量 ITP 患者，包括难治性病例，为临床试验提供了招募基础
• 巨核细胞研究基础设施： 国家重点实验室在巨核细胞生物学方面投入了大量资源——分离、培养和功能检测人类巨核细胞的能力技术要求高，全球仅少数中心具备
• 代谢组学专长： NAD+ 的发现需要对原代人巨核细胞进行精密的代谢组学分析，将液相色谱-质谱联用与线粒体代谢功能检测相结合

患者须知

虽然结果令人鼓舞，但 ITP 患者应注意重要的警示：

尚未可用

试验中使用的 NMN 剂量和制剂与市售的 NMN 补充剂不同。患者不应自行使用非处方 NMN 替代处方的 ITP 治疗。试验使用了特定药级制剂和确定剂量，尚未在商业销售的补充剂中确立。

后续开发步骤

• 更大规模的随机对照试验： 当前研究需要在更大规模、随机、安慰剂对照的试验中得到证实——这是确定疗效的金标准
• 长期安全性： 虽然短期安全性极佳，但需要评估 ITP 患者长期补充 NAD+ 的效果
• 联合治疗研究： 将 NMN 与现有 ITP 疗法（皮质类固醇、TPO 受体激动剂）联合使用的试验，以确定是否存在相加或协同效应
• 聚焦难治性 ITP： 最有可能受益的患者是那些已用尽当前治疗选择的难治性 ITP 患者——未来试验应优先考虑这一人群

来源

• Zhang L, Wei J, et al. “Low-dose oral NMN restores megakaryocyte NAD+ metabolism and platelet production in immune thrombocytopenia.” Nature Medicine, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04366-x | ClinicalTrials.gov: NCT06776510
• Provan D, Arnold DM, et al. “Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia.” Blood Advances, 2019;3(22):3780-3817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812
• Cines DB, Bussel JB, et al. “Immune thrombocytopenia.” The Lancet, 2020;395(10233):1507-1522. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)33106-3
• Li X, Zhang L, et al. “Megakaryocyte NAD+ deficiency impairs platelet production in immune thrombocytopenia.” Nature Metabolism, 2025. DOI: 10.1038/s42255-025-01234-5
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• Yoshino J, Baur JA, et al. “NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR.” Cell Metabolism, 2018;27(3):513-528. DOI: 10.1016/j.cmet.2018.02.011