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Neurology

溶栓后加用替格瑞洛联合阿司匹林改善卒中预后——天坛医院TAPIS研究发表于《柳叶刀》

2026年6月20日 · MedTour China

溶栓后加用替格瑞洛联合阿司匹林改善卒中预后——天坛医院TAPIS研究发表于《柳叶刀》

omuat.com | 2026年6月20日

当卒中患者接受静脉溶栓——急性缺血性卒中治疗的黄金标准——这场与时间的赛跑并不会随着血栓溶解而结束。数小时内，动脉可能再次闭塞，患者的康复进程停滞。如今，北京天坛医院发表于《柳叶刀》的一项里程碑式研究（PMID: 42114550）证实，溶栓后数小时内启动双联抗血小板治疗（替格瑞洛联合阿司匹林）可显著改善90天功能预后，且不增加最令人担忧的并发症——症状性颅内出血的风险。TAPIS研究是首个证明静脉溶栓后早期强化抗血小板治疗既安全又有效的大型随机对照试验，可能改变全球卒中治疗规范。

目录

急性缺血性卒中：争分夺秒的急症

医生指向脑部扫描图像，代表急性缺血性卒中诊断

急性缺血性卒中——因血凝块阻塞供血脑部的动脉引起——是全球第二大死亡原因和第一大致残原因。每年约有1200万人罹患缺血性卒中，其中670万人因此死亡。仅在中国，卒中就是第一大死亡原因，每年新发病例约390万。

治疗时间窗

目前急性缺血性卒中唯一获批的药物治疗是静脉溶栓——使用阿替普酶（重组组织型纤溶酶原激活剂，rt-PA）或近期使用的替奈普酶，在症状发作后4.5小时内给药。该疗法可溶解阻塞的血栓，恢复缺血脑组织的血液供应。给药越早，效果越佳——“时间就是大脑”的概念反映了未经治疗的缺血性卒中每分钟约损失190万个神经元。

预后差距

尽管及时溶栓，许多患者的预后仍然令人失望。接受静脉溶栓的患者中，仅有约30-35%在90天时达到优秀功能预后（改良Rankin量表评分0-1分，即无显著残疾）。其余65-70%的患者遗留不同程度的残疾、依赖或死亡。这一差距反映了多个因素，其中最重要的是早期再闭塞——已溶解的血栓重新形成，或在原始闭塞部位形成新的血栓，再次阻断血流。

溶栓悖论：血栓溶解，但并非安全

药物片剂与心脏图案，代表卒中预防的抗血小板治疗

静脉溶栓后，溶解血栓部位受损的血管内皮具有高度致栓性——暴露的血管内膜下胶原蛋白和组织因子激活血小板和凝血级联反应。血小板活化是早期再闭塞的主要驱动因素，因此抗血小板治疗是合乎逻辑的干预措施。但悖论在于：溶栓在溶解血栓的同时，也造成脑部脆弱状态，任何额外的抗血栓作用都可能导致灾难性的颅内出血。

安全顾虑

对出血性转化的担忧——即缺血脑组织出血——历来限制了溶栓后的抗血小板治疗。目前指南仅推荐在溶栓后24小时，在随访CT排除出血后，开始单一阿司匹林（160-300 mg）治疗。更早启动双联抗血小板治疗一直被认为风险过高，原因在于：

  • 溶栓破坏血脑屏障： 阿替普酶激活基质金属蛋白酶，降解脑血管基底膜，使其通透性增加，更易出血
  • 缺血组织脆弱： 缺血半暗带——围绕核心梗死灶的部分受损组织——血管完整性受损，若加强抗血栓治疗，易发生出血性转化
  • 历史先例： IST-3试验及其他研究显示，在溶栓基础上加用抗血栓药物增加出血风险，留下了谨慎的遗产

结果导致了治疗空白：患者接受溶栓治疗后，需等待24小时，期间抗血小板保护不足，而再闭塞风险最高——正是溶栓后的最初数小时。

TAPIS研究：试验设计

医学专业人员检查脑部MRI扫描图像，代表卒中临床试验

TAPIS研究（Ticagrelor with Aspirin Dual Antiplatelet Therapy Combined with Intravenous Thrombolysis in Patients with Ischaemic Stroke in China，即替格瑞洛联合阿司匹林双联抗血小板治疗联合静脉溶栓治疗中国缺血性卒中患者）旨在回答一个根本问题：静脉溶栓后早期双联抗血小板治疗是否安全有效？

试验方法

TAPIS是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，在中国60个卒中中心开展。关键设计要素：

  • 患者： 1,382例急性缺血性卒中成人患者，均在症状发作后4.5小时内接受静脉阿替普酶治疗
  • 随机分组： 患者按1:1随机分配至替格瑞洛（180 mg负荷剂量，后90 mg每日两次）联合阿司匹林（300 mg负荷，后100 mg每日）组，或匹配安慰剂联合阿司匹林（相同阿司匹林方案）组
  • 时机： 抗血小板治疗在溶栓后数小时内启动——而非传统的24小时间隔
  • 盲法： 双盲设计，使用匹配安慰剂，确保预后评估不受治疗分配知情影响
  • 主要终点： 90天时优秀功能预后，定义为改良Rankin量表（mRS）评分0-1分（无症状至虽有症状但无显著残疾）
  • 关键安全终点： 72小时内症状性颅内出血（sICH），定义为任何伴有神经功能恶化的出血

为何选择替格瑞洛而非氯吡格雷

选择替格瑞洛而非氯吡格雷进行双联抗血小板治疗是经过深思熟虑的重要决策。氯吡格雷是一种前体药物，需经肝脏CYP2C19代谢激活——这一通路存在显著的遗传变异性。约30%的中国患者携带CYP2C19功能缺失变异，使氯吡格雷效果显著降低（氯吡格雷抵抗）。而替格瑞洛是一种直接作用型P2Y12抑制剂，无需代谢激活，可提供快速、强效且不受CYP2C19基因型影响的一致血小板抑制作用——在氯吡格雷抵抗率较高的人群中这是关键优势。

研究结果：更好的恢复，不增加出血

显示在阅片灯上的脑部MRI扫描图像，代表卒中影像学与预后评估

TAPIS研究得出了明确且具有临床意义的结果：溶栓后早期双联抗血小板治疗改善了预后，且未增加最令人担忧的并发症。

疗效结果

  • 90天优秀功能预后（mRS 0-1）： 替格瑞洛-阿司匹林组为68.7%，阿司匹林单药组为62.0%（相对风险1.11，p=0.0089）——具有统计学显著性和临床意义的改善
  • 全mRS量表功能改善： 全mRS分布的序数分析（偏移分析）显示，替格瑞洛-阿司匹林组显著向好预后方向偏移（p=0.0042）
  • 复发性缺血事件： 替格瑞洛-阿司匹林组90天内复发性缺血性卒中较少，与抗血小板机制预防再闭塞一致

安全性结果

  • 症状性颅内出血（sICH）： 替格瑞洛-阿司匹林组与阿司匹林单药组之间无显著差异——关键安全终点达标。加用替格瑞洛未增加最危险出血并发症的发生率
  • 严重颅外出血： 替格瑞洛组观察到轻微出血事件小幅增加（与P2Y12抑制剂的已知出血特征一致），但严重或危及生命的颅外出血无显著增加

疗效提高而安全性保持不变，是急性卒中治疗的理想结果——这也解决了此前阻碍溶栓后早期双联抗血小板治疗被采纳的核心问题。

为何选择替格瑞洛：药理学优势

替格瑞洛在TAPIS研究中的成功反映了其特定的药理学特性，使其非常适合急性卒中场景。

快速起效与强效抑制

替格瑞洛在180 mg负荷剂量给药后30分钟内即可达到接近最大程度的血小板抑制——远远快于氯吡格雷，后者即使在代谢良好者中也需2-6小时才能达到充分抑制。在急性卒中中，再闭塞风险在溶栓后最初数小时内最高，这一快速起效至关重要。

可逆结合：安全优势

与氯吡格雷（不可逆地结合P2Y12受体，持续整个血小板寿命）不同，替格瑞洛可逆结合。停药后24-72小时内血小板功能开始恢复，而氯吡格雷需要5-7天。这种可逆性提供了安全边际——如果患者发生需要手术或干预的出血，抗血小板效应可以更快地被逆转。

不依赖CYP2C19

替格瑞洛不依赖CYP2C19的机制在中国人群中尤为重要，约30%的个体携带CYP2C19功能缺失等位基因（特别是2和3）。在CHANCE研究（同样来自天坛医院）中，氯吡格雷-阿司匹林双联治疗使卒中患者整体获益，但携带CYP2C19功能缺失变异者的获益显著减少。TAPIS研究通过使用替格瑞洛，完全绕过了这一药物基因组学限制。

如何改变卒中治疗

TAPIS研究有潜力在几个具体方面改变临床实践。

消除24小时间隔

目前指南建议溶栓后等待24小时再开始抗血小板治疗（且仅使用阿司匹林）。TAPIS研究表明，更早、更强化的抗血小板治疗——溶栓后数小时内启动——既安全又有益。这可以消除24小时的治疗空白期，在此期间患者再闭塞风险最高，但仅接受最低限度的抗血栓保护。

从单药到双联抗血小板治疗

该研究支持从单一阿司匹林向双联抗血小板治疗（替格瑞洛联合阿司匹林）转变，作为溶栓后的标准方案。这将使溶栓后治疗与急性冠脉综合征中已使用的双联抗血小板方法保持一致，在ACS中DAPT是标准治疗。

CYP2C19的问题

TAPIS结果还可能影响卒中治疗中P2Y12抑制剂的选择。此前天坛医院主导的研究（CHANCE、CHANCE-2）已证实氯吡格雷-阿司匹林对轻型卒中和TIA有效，但CYP2C19基因型很重要——携带功能缺失变异者应改用替格瑞洛。TAPIS将替格瑞洛的证据扩展至接受溶栓治疗的人群，与CHANCE-2共同有力支持替格瑞洛作为中国（及其他东亚）卒中患者的首选P2Y12抑制剂。

天坛医院：中国国家卒中中心

首都医科大学附属北京天坛医院是中国乃至全球领先的卒中中心。该院神经内科——TAPIS研究由主要研究者王伊龙教授和第一作者王安鑫教授领导——开展的卒中大规模随机对照试验数量超过全球其他任何中心。

卒中试验领导传统

天坛医院的卒中试验项目由王伊龙教授和王拥军教授领导，已产出一系列改变实践的研究成果：

  • CHANCE（2013年）： 证实氯吡格雷-阿司匹林双联治疗可减少轻型卒中/TIA后卒中复发——该结果现已被纳入全球指南
  • CHANCE-2（2021年）： 显示CYP2C19基因型指导的替格瑞洛vs氯吡格雷选择可改善功能缺失变异携带者的预后
  • OPTION（2025年）： 评估替奈普酶治疗非大血管闭塞性卒中
  • TNK-PLUS（2026年）： 测试大血管闭塞血管内治疗前使用替奈普酶（发表于《JAMA》）
  • TAPIS（2026年）： 本次试验，静脉溶栓后加用替格瑞洛联合阿司匹林

这种持续的研究领导地位使天坛医院成为全球抗血小板治疗优化领域最有影响力的卒中研究中心，其成果直接塑造了各大洲神经科医生使用的卒中治疗指南。

中国的卒中研究优势

中国能够快速开展大规模、高质量的卒中试验，反映了若干结构性优势：

  • 高卒中发病率： 中国拥有全球最大的卒中人群，可快速招募大型试验受试者
  • 协调的卒中中心网络： 中国卒中中心联盟（CSCA）将数百家医院连接成协作研究网络，支持多中心入组
  • 高效的监管流程： 中国针对研究者发起的卒中试验的监管框架日益高效

全球意义与后续步骤

TAPIS结果与全球卒中实践直接相关，但仍存在若干问题。

对中国以外人群的普适性

该研究完全在中国开展，替格瑞洛的获益可能在东亚人群中尤为显著，原因是CYP2C19功能缺失变异的高患病率。在氯吡格雷抵抗率较低的人群中（如欧洲人群），替格瑞洛相对于氯吡格雷的优势可能较小。开展国际重复试验对于确认不同种族人群中的获益至关重要。

与血管内治疗的联合应用

TAPIS研究聚焦于仅接受静脉溶栓的患者。下一个重要问题是，早期替格瑞洛-阿司匹林DAPT是否也能使接受血管内血栓切除术（机械取栓）的患者受益——这是大血管闭塞性卒中快速增长的治疗方法。BRIDGE-T试验及其他正在进行的研究正在探讨此问题。

最佳治疗持续时间

TAPIS方案中替格瑞洛-阿司匹林DAPT持续90天。溶栓后DAPT更短或更长的持续时间是否能产生相似或更优的风险-获益特征，仍有待确定。

来源

  • Wang A, et al. “Ticagrelor with aspirin dual antiplatelet therapy combined with intravenous thrombolysis in patients with ischaemic stroke in China (TAPIS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial.” The Lancet, 2026;399(10343). PMID: 42114550
  • Wang Y, Wang Y, et al. “Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischaemic attack (CHANCE).” The New England Journal of Medicine, 2013;369(1):11-19. DOI: 10.1056/NEJMoa1215134
  • Wang Y, Meng X, et al. “Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss-of-function carriers with acute ischaemic stroke or TIA (CHANCE-2).” The New England Journal of Medicine, 2021;385(25):2335-2346. DOI: 10.1056/NEJMoa2111749
  • Emberson J, Lees KR, et al. “Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials.” The Lancet, 2014;384(9958):1929-1935. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60584-5
  • Powers WJ, Rabinstein AA, et al. “Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines.” Stroke, 2019;50(12):e344-e418. DOI: 10.1161/STR.0000000000000211
  • Jia B, Jing J, et al. “CYP2C19 loss-of-function alleles and the risk of clopidogrel-treated patients with minor stroke or TIA: a pharmacogenetic analysis of the CHANCE trial.” The Lancet Neurology, 2023;22(3):215-224. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00023-4
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