혈전용해 후 아스피린에 티카그렐러 추가가 뇌졸중 회복을 개선——천탄병원 TAPIS 연구, 란셋 게재
omuat.com | 2026년 6월 20일
뇌졸중 환자가 정맥 혈전용해——급성 허혈성 뇌졸중 치료의 표준인 혈전 용해 약물——를 받을 때, 혈전이 녹았다고 해서 시간과의 싸움이 끝나는 것은 아니다. 수시간 내에 동맥이 재폐색될 수 있으며, 환자의 회복은 정체된다. 이제 베이징 천탄병원이 란셋(The Lancet, PMID: 42114550)에 발표한 획기적인 연구에 따르면, 혈전용해 후 수시간 이내에 이중 항혈소판 요법(티카그렐러 + 아스피린)을 시작하면 90일 후 기능적 예후가 유의미하게 개선되며, 가장 우려되는 합병증인 증상성 두개내출혈의 위험은 증가하지 않는다. TAPIS 연구는 정맥 혈전용해 후 조기 집중 항혈소판 요법이 안전하고 효과적임을 입증한 최초의 대규모 무작위 대조 시험으로, 전 세계 뇌졸중 치료 프로토콜을 바꿀 수 있을 것으로 기대된다.
목차
- 급성 허혈성 뇌졸중: 시간과의 싸움
- 혈전용해의 역설: 혈전은 녹았지만 안전하지 않다
- TAPIS 연구: 설계
- 결과: 출혈 증가 없이 개선된 회복
- 왜 티카그렐러인가: 약리학적 우위
- 이것이 뇌졸중 치료를 어떻게 바꾸는가
- 천탄병원: 중국의 국가 뇌졸중 센터
- 세계적 의미와 다음 단계
- 출처
급성 허혈성 뇌졸중: 시간과의 싸움
급성 허혈성 뇌졸중——뇌에 혈액을 공급하는 동맥을 혈전이 막아 발생——은 전 세계적으로 두 번째 주요 사망 원인이자 주요 장애 원인이다. 매년 약 1,200만 명이 허혈성 뇌졸중을 앓고 있으며, 670만 명이 이로 인해 사망한다. 중국에서만 뇌졸중이 사망 원인 1위이며, 매년 약 390만 건의 새로운 뇌졸중이 발생한다.
치료 시간 창
급성 허혈성 뇌졸중에 대해 승인된 유일한 약물 치료는 알테플라제(재조합 조직 플라스미노겐 활성화제, rt-PA) 또는 최근에는 테넥테플라제를 사용한 정맥 혈전용해 요법으로, 증상 발현 후 4.5시간 이내에 투여한다. 이 치료법은 폐쇄성 혈전을 용해하고 허혈성 뇌로의 혈류를 회복시킨다. 투여가 빠를수록 효과는 더 크며——“시간은 곧 뇌”라는 개념은 치료되지 않은 허혈성 뇌졸중에서 매분 약 190만 개의 뉴런이 죽어간다는 사실을 반영한다.
예후 격차
적시에 혈전용해를 받았음에도 불구하고, 많은 환자에서 예후는 실망스러울 정도로 좋지 않다. 정맥 혈전용해를 받은 환자 중 약 30-35%만이 90일에 우수한 기능적 예후(modified Rankin Scale 점수 0-1, 즉 유의미한 장애 없음)를 달성한다. 나머지 65-70%는 다양한 정도의 장애, 의존 또는 사망이 남는다. 이러한 예후 격차는 여러 요인을 반영하지만, 가장 중요한 것 중 하나는 조기 재폐색이다——용해된 혈전이 재형성되거나 원래 폐쇄 부위에 새로운 혈전이 발생하여 혈류가 다시 차단된다.
혈전용해의 역설: 혈전은 녹았지만 안전하지 않다
정맥 혈전용해 후, 용해된 혈전 부위의 손상된 혈관 내피는 매우 혈전 생성성이 높아진다——혈관 내피하 콜라겐과 조직 인자가 노출되어 혈소판과 응고 캐스케이드를 활성화한다. 혈소판 활성화는 조기 재폐색의 주요 동인이므로, 항혈소판 요법은 논리적인 중재이다. 그러나 여기에 역설이 있다: 혈전을 용해하는 동일한 혈전용해가 뇌에 취약한 상태를 만들어, 추가적인 항혈전 효과가 치명적인 두개내출혈을 유발할 수 있다는 점이다.
안전성 우려
출혈성 변환——허혈성 뇌조직으로의 출혈——에 대한 우려는 역사적으로 혈전용해 후 항혈소판 요법을 제한해 왔다. 현재 가이드라인은 혈전용해 24시간 후, 추적 CT에서 출혈이 배제된 후에만 단일 아스피린(160-300 mg)을 권장한다. 더 일찍 이중 항혈소판 요법을 시작하는 것은 다음과 같은 이유로 위험이 너무 높다고 간주되어 왔다:
- 혈전용해가 혈액뇌장벽을 손상시킨다: 알테플라제는 기질 금속단백분해효소를 활성화하여 뇌혈관의 기저막을 분해하고, 투과성을 높여 출혈 가능성을 증가시킨다
- 허혈 조직은 취약하다: 허성 반음영——핵심 경색 주변의 부분적으로 손상된 조직——은 혈관 완전성이 손상되어 있으며, 항혈전 요법이 강화되면 출혈성 변환에 취약하다
- 역사적 선례: IST-3 시험 및 기타 연구에서 혈전용해에 항혈전제를 추가하면 출혈 위험이 증가한다는 것이 입증되어, 신중한 접근이 유지되어 왔다
그 결과 치료 공백이 발생했다: 환자는 혈전용해 요법을 받은 후, 재폐색 위험이 가장 높은 혈전용해 후 첫 수시간 동안 최적이 아닌 항혈소판 보호만으로 24시간을 기다려야 한다.
TAPIS 연구: 설계
TAPIS 연구(중국 허혈성 뇌졸중 환자에서 티카그렐러와 아스피린 이중 항혈소판 요법과 정맥 혈전용해의 병용)는 근본적인 질문에 답하기 위해 설계되었다: 정맥 혈전용해 후 조기 이중 항혈소판 요법은 안전하고 효과적인가?
시험 방법론
TAPIS는 중국 전역 60개 뇌졸중 센터에서 수행된 다기관, 이중맹검, 무작위, 위약 대조 시험이다. 주요 설계 요소:
- 환자: 발현 후 4.5시간 이내에 정맥 알테플라제를 투여받은 급성 허혈성 뇌졸중 성인 1,382명
- 무작위 배정: 환자는 1:1로 티카그렐러(180 mg 부하 용량, 이후 90 mg 1일 2회) + 아스피린(300 mg 부하, 이후 100 mg 매일)군 또는 일치하는 위약 + 아스피린(동일 아스피린 용법)군에 무작위 배정
- 시기: 항혈소판 요법은 혈전용해 후 수시간 이내에 시작——기존의 24시간 지연이 아님
- 눈가림: 일치하는 위약을 사용한 이중맹검 설계로, 치료 배정 지식이 예후 평가에 영향을 미치지 않도록 보장
- 일차 평가변수: 90일 후 우수한 기능적 예후. modified Rankin Scale(mRS) 점수 0-1(무증상부터 증상은 있지만 유의미한 장애 없음)으로 정의
- 주요 안전성 평가변수: 72시간 이내 증상성 두개내출혈(sICH). 신경학적 악화를 동반한 출혈로 정의
왜 클로피도그렐 대신 티카그렐러인가
이중 항혈소판 요법에 클로피도그렐 대신 티카그렐러를 선택한 것은 의도적이고 중요한 결정이었다. 클로피도그렐은 CYP2C19를 통한 간 활성화가 필요한 전구약물로, 이 경로는 상당한 유전적 변이성이 있다. 약 30%의 중국 환자가 CYP2C19 기능 상실 변이를 보유하여 클로피도그렐의 효과를 현저히 떨어뜨린다(클로피도그렐 저항성). 반면 티카그렐러는 대사 활성화가 필요 없는 직접 작용형 P2Y12 억제제로, CYP2C19 유전자형에 관계없이 신속하고 강력하며 일관된 혈소판 억제를 제공한다——클로피도그렐 저항성이 높은 집단에서 중요한 이점이다.
결과: 출혈 증가 없이 개선된 회복
TAPIS 연구는 명확하고 임상적으로 의미 있는 결과를 도출했다: 혈전용해 후 조기 이중 항혈소판 요법은 가장 우려되는 합병증을 증가시키지 않으면서 예후를 개선했다.
유효성 결과
- 90일 후 우수한 기능적 예후(mRS 0-1): 티카그렐러-아스피린군 68.7% vs 아스피린 단독군 62.0%(상대위험도 1.11, p=0.0089)——통계적으로 유의하고 임상적으로 의미 있는 개선
- 전체 mRS 척도에 걸친 기능 개선: 전체 mRS 분포의 순서형 분석(시프트 분석)에서 티카그렐러-아스피린군이 더 나은 예후 쪽으로 유의미한 이동을 보임(p=0.0042)
- 재발성 허혈 사건: 티카그렐러-아스피린군에서 아스피린 단독군에 비해 90일 내 재발성 허혈성 뇌졸중이 더 적었으며, 이는 항혈소판 기전이 재폐색을 예방한다는 것과 일치
안전성 결과
- 증상성 두개내출혈(sICH): 티카그렐러-아스피린군과 아스피린 단독군 간 유의미한 차이 없음——주요 안전성 평가변수 충족. 티카그렐러 추가는 가장 위험한 출혈 합병증의 발생률을 증가시키지 않았다
- 주요 두개외 출혈: 티카그렐러군에서 경미한 출혈 사건이 소폭 증가했으나(P2Y12 억제제의 알려진 출혈 프로파일과 일치), 주요 또는 생명을 위협하는 두개외 출혈의 유의미한 증가는 없었다
유효성 개선과 안전성 유지의 조합은 급성 뇌졸중 치료에 이상적인 결과이며——혈전용해 후 조기 이중 항혈소판 요법 채택을 막았던 핵심 우려를 해결한다.
왜 티카그렐러인가: 약리학적 우위
TAPIS에서 티카그렐러의 성공은 급성 뇌졸중 환경에 적합한 특정 약리학적 특성을 반영한다.
신속한 발현과 강력한 억제
티카그렐러는 180 mg 부하 용량 투여 후 30분 이내에 거의 최대 혈소판 억제에 도달한다——이는 우수한 대사자에서도 적절한 억제에 2-6시간이 필요한 클로피도그렐보다 훨씬 빠르다. 재폐색 위험이 혈전용해 후 첫 수시간에 가장 높은 급성 뇌졸중에서, 이 신속한 발현은 결정적으로 중요하다.
가역적 결합: 안전성 이점
클로피도그렐(혈소판 수명 동안 P2Y12 수용체에 비가역적으로 결합)과 달리, 티카그렐러는 가역적으로 결합한다. 혈소판 기능은 티카그렐러 중단 후 24-72시간 이내에 회복되기 시작하는 반면, 클로피도그렐은 5-7일이 필요하다. 이 가역성은 안전 여유를 제공한다——수술이나 중재가 필요한 출혈이 발생할 경우 항혈소판 효과를 더 신속하게 역전시킬 수 있다.
CYP2C19 비의존성
티카그렐러의 CYP2C19 비의존적 기전은 중국인 집단에서 특히 중요하다. 약 30%의 개인이 CYP2C19 기능 상실 대립유전자(특히 *2 및 *3)를 보유하고 있다. CHANCE 연구(역시 천탄병원)에서 클로피도그렐-아스피린 이중 요법은 뇌졸중 환자 전체에 이점을 주었지만, CYP2C19 기능 상실 변이 보유자는 이점이 유의미하게 적었다. TAPIS는 티카그렐러를 사용함으로써 이 약물유전체학적 제한을 완전히 우회한다.
이것이 뇌졸중 치료를 어떻게 바꾸는가
TAPIS 연구는 몇 가지 구체적인 방식으로 임상 실습을 변화시킬 잠재력이 있다.
24시간 지연 해소
현재 가이드라인은 혈전용해 후 24시간을 기다린 후 항혈소판 요법을 시작할 것을 권장한다(그 이후에도 아스피린만). TAPIS는 더 조기에, 더 강화된 항혈소판 요법——혈전용해 후 수시간 이내에 시작——이 안전하고 유익함을 보여준다. 이는 환자의 재폐색 위험이 가장 높지만 최소한의 항혈전 보호만 받는 24시간 치료 공백을 해소할 수 있다.
단일에서 이중 항혈소판 요법으로
이 연구는 혈전용해 후 표준 요법으로 단일 아스피린에서 이중 항혈소판 요법(티카그렐러 + 아스피린)으로의 전환을 지지한다. 이는 급성 관상동맥 증후군에서 이미 사용되는 이중 항혈소판 접근법과 혈전용해 후 치료를 일치시키게 된다(ACS에서 DAPT는 표준 치료이다).
CYP2C19 문제
TAPIS 결과는 뇌졸중에서 P2Y12 억제제 선택에도 영향을 미칠 수 있다. 이전 천탄 주도 연구(CHANCE, CHANCE-2)는 클로피도그렐-아스피린이 경증 뇌졸중 및 TIA에 효과적이지만 CYP2C19 유전자형이 중요하다는 것——기능 상실 변이 보유자는 대신 티카그렐러를 투여받아야 한다는 것——을 확립했다. TAPIS는 티카그렐러의 증거를 혈전용해 치료를 받은 집단으로 확장하며, CHANCE-2와 함께 중국인(및 기타 동아시아인) 뇌졸중 환자에서 티카그렐러를 선호되는 P2Y12 억제제로 강력히 지지한다.
천탄병원: 중국의 국가 뇌졸중 센터
수도 의과대학 부속 베이징 천탄병원은 중국의——그리고 세계에서도——최고의 뇌졸중 센터이다. 이 병원의 신경과——TAPIS는 수석 연구자인 왕이룽(Wang Yilong) 박사와 제1저자 왕안신(Wang Anxin) 박사가 주도——는 사실상 전 세계 다른 어떤 기관보다 더 많은 대규모 뇌졸중 무작위 대조 시험을 수행해 왔다.
뇌졸중 연구 리더십의 유산
왕이룽 박사와 왕융쥔(Wang Yongjun) 박사가 이끄는 천탄병원의 뇌졸중 시험 프로그램은 실험을 변화시킨 주목할 만한 일련의 연구들을 생산해 왔다:
- CHANCE (2013년): 클로피도그렐-아스피린 이중 요법이 경증 뇌졸중/TIA 후 재발을 감소시킴을 입증——이 결과는 현재 전 세계 가이드라인에 포함됨
- CHANCE-2 (2021년): CYP2C19 유전자형 기반 티카그렐러 대 클로피도그렐 선택이 기능 상실 변이 보유자의 예후를 개선함을 입증
- OPTION (2025년): 비대혈관 폐쇄성 뇌졸중에 대한 테넥테플라제 평가
- TNK-PLUS (2026년): 대혈관 폐쇄에 대한 혈관내 치료 전 테넥테플라제 테스트(JAMA 게재)
- TAPIS (2026년): 본 연구, 정맥 혈전용해 후 아스피린에 티카그렐러 추가
이러한 지속적인 연구 리더십은 천탄병원을 항혈소판 요법 최적화 분야에서 세계에서 가장 영향력 있는 뇌졸중 연구 센터로 만들었으며, 그 결과는 모든 대륙의 신경과 의사가 사용하는 뇌졸중 치료 가이드라인을 직접 형성해 왔다.
중국의 뇌졸중 연구 강점
중국이 대규모 고품질 뇌졸중 시험을 신속하게 수행할 수 있는 능력은 여러 구조적 강점을 반영한다:
- 높은 뇌졸중 발생률: 중국은 세계 최대의 뇌졸중 인구를 보유하여 대규모 시험의 신속한 피험자 모집이 가능
- 협력적인 뇌졸중 센터 네트워크: 중국 뇌졸중 센터 연합(CSCA)은 수백 개의 병원을 협력 연구 네트워크로 연결하여 다기관 등록을 가능하게 함
- 간소화된 규제 프로세스: 중국의 연구자 주도 뇌졸중 시험에 대한 규제 프레임워크는 점점 더 효율적으로 변화하고 있음
세계적 의미와 다음 단계
TAPIS 결과는 전 세계 뇌졸중 진료에 즉시 관련이 있지만, 몇 가지 질문이 남아 있다.
비중국인 집단으로의 일반화 가능성
이 연구는 전적으로 중국에서 수행되었으며, 티카그렐러의 이점은 CYP2C19 기능 상실 변이의 높은 유병률로 인해 동아시아 집단에서 특히 두드러질 수 있다. 클로피도그렐 저항성이 낮은 집단(예: 유럽 집단)에서는 클로피도그렐에 비한 티카그렐러의 상대적 이점이 더 작을 수 있다. 인종 간 이점을 확인하기 위해서는 국제적 재현 시험이 가치 있을 것이다.
혈관내 치료와의 병용
TAPIS 연구는 정맥 혈전용해만 받은 환자에 초점을 맞추었다. 중요한 다음 질문은 조기 티카그렐러-아스피린 DAPT가 혈관내 혈전제거술(기계적 혈전 제거)을 받는 환자에게도 이점이 있는지 여부이다——이는 대혈관 폐쇄성 뇌졸중에 대해 빠르게 성장하는 치료법이다. BRIDGE-T 시험 및 기타 진행 중인 연구가 이 질문을 다루고 있다.
최적 치료 기간
TAPIS 프로토콜은 티카그렐러-아스피린 DAPT를 90일간 지속했다. 혈전용해 후 DAPT의 더 짧거나 더 긴 기간이 유사하거나 더 나은 위험-이점 프로파일을 생성하는지 여부는 아직 결정되지 않았다.
출처
- Wang A, et al. “Ticagrelor with aspirin dual antiplatelet therapy combined with intravenous thrombolysis in patients with ischaemic stroke in China (TAPIS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial.” The Lancet, 2026;399(10343). PMID: 42114550
- Wang Y, Wang Y, et al. “Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischaemic attack (CHANCE).” The New England Journal of Medicine, 2013;369(1):11-19. DOI: 10.1056/NEJMoa1215134
- Wang Y, Meng X, et al. “Ticagrelor versus clopidogrel in CYP2C19 loss-of-function carriers with acute ischaemic stroke or TIA (CHANCE-2).” The New England Journal of Medicine, 2021;385(25):2335-2346. DOI: 10.1056/NEJMoa2111749
- Emberson J, Lees KR, et al. “Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials.” The Lancet, 2014;384(9958):1929-1935. DOI: 10.1016/S0140-6736(14)60584-5
- Powers WJ, Rabinstein AA, et al. “Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines.” Stroke, 2019;50(12):e344-e418. DOI: 10.1161/STR.0000000000000211
- Jia B, Jing J, et al. “CYP2C19 loss-of-function alleles and the risk of clopidogrel-treated patients with minor stroke or TIA: a pharmacogenetic analysis of the CHANCE trial.” The Lancet Neurology, 2023;22(3):215-224. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00023-4