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医院中正在接受静脉治疗的儿童，代表儿童脓毒症护理
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肠道共生胆汁酸拯救儿童脓毒症——中国团队发现阻断致命免疫风暴的微生物组代谢物

2026年6月18日 · MedTour China

肠道共生胆汁酸拯救儿童脓毒症——中国团队发现阻断致命免疫风暴的微生物组代谢物

2026年6月18日

如果治疗儿科最致命感染的良药一直存在于您孩子的肠道中，隐藏在一种常见细菌产生的胆汁酸中，只待被识别和应用，会怎样？一个中国研究团队做到了这一点，他们识别出一种由肠道共生细菌产生的硫酸化胆汁酸，在儿童模型中显著保护机体免受脓毒症侵害。该研究于2026年发表在《自然·微生物学》上（DOI: 10.1038/s41564-026-02351-1），这一发现为治疗儿童脓毒症开辟了全新的途径——不是用越来越强的抗生素杀灭细菌，而是利用人体自身的微生物组来调节使脓毒症致命的免疫反应。

目录

沉默的杀手：儿童脓毒症数据一览

医院中正在接受静脉治疗的儿童，代表儿童脓毒症护理

脓毒症——由宿主对感染的免疫调节失调引起的危及生命的器官功能障碍——是全球儿童死亡的主要原因。直到最近，这一数字一直被严重低估，其规模令人震惊。

全球负担

《柳叶刀》2020年发表的一项里程碑式分析估计，每年约有2000万5岁以下儿童发生脓毒症，其中约290万死亡——使儿童脓毒症导致的死亡人数超过疟疾、艾滋病和结核病的总和。在新生儿（出生后28天内）中，脓毒症是全球最常见的死亡原因，每年估计有100万新生儿因此丧生。

治疗缺口

尽管经过数十年的研究，脓毒症的治疗本质上没有改变：广谱抗生素、静脉补液、血管升压药治疗休克以及器官支持治疗。目前尚无获批药物专门针对驱动脓毒症的免疫失调——没有能够阻止细胞因子风暴、恢复免疫稳态或防止感染发展为器官衰竭的抗脓毒症药物。超过100项脓毒症免疫调节剂的临床试验均以失败告终，使脓毒症成为现代医学中最难治疗的疾病之一。

抗生素耐药加剧了危机。随着多重耐药微生物越来越普遍，我们唯一的武器——抗生素——正在逐渐失去效力。世界卫生组织已将抗生素耐药性列为全球十大公共卫生威胁之一，由耐药菌引起的脓毒症死亡率显著更高。

肠道与脓毒症的关联：缺失的一环

人体轮廓内微生物组示意图

肠道微生物组——栖息在胃肠道中的数万亿细菌、真菌和病毒——已成为全身免疫的关键调节器。微生物组远不限于消化功能，它通过代谢物持续与免疫系统通信，这些代谢物分子进入血液并影响全身的免疫细胞功能。

微生物组作为免疫调节器

关键的微生物组-免疫相互作用包括：

  • 短链脂肪酸（SCFAs）： 由细菌发酵膳食纤维产生，短链脂肪酸（特别是丁酸）调节调节性T细胞分化并抑制过度炎症
  • 色氨酸代谢物： 肠道细菌将膳食色氨酸转化为吲哚衍生物，激活芳香烃受体（AHR），调节肠道和全身免疫
  • 次级胆汁酸： 肠道细菌将胆汁酸（由肝脏产生）转化为次级和修饰胆汁酸，作为通过胆汁酸受体（FXR、TGR5）发挥作用的信号分子，影响免疫细胞功能

特定微生物组代谢物可以调节全身免疫反应的发现提出了一个有趣的可能性：能否利用微生物组来源的分子来治疗脓毒症核心的免疫失调？

为何儿童的微生物组是独特的

儿童不是小大人——他们的微生物组根本不同。儿童肠道微生物组比成人微生物组多样性更低、动态性更强、更容易受到干扰。儿童的免疫系统也在发育中，在炎症压力下更容易失调。这些差异使儿童微生物组-免疫轴更容易受到脓毒症的侵害，同时也可能对基于微生物组的干预措施更为敏感。

这一发现：来自拟杆菌的硫酸化胆汁酸

研究人员在实验室进行化学实验

中国研究团队着手系统识别与脓毒症相关的具有免疫调节特性的微生物组衍生代谢物。利用非靶向代谢组学、无菌小鼠模型和细菌遗传学的组合，他们锁定了一种由常见肠道共生细菌产生的特定硫酸化胆汁酸。

该细菌：拟杆菌，肠道共生菌

研究团队确定拟杆菌属——人类肠道中最丰富的共生细菌之一——是保护性代谢物的产生者。拟杆菌不是偶尔的居民；在健康个体中，它们占肠道细菌总数的20-30%，在碳水化合物代谢、免疫发育和抵抗病原体定植方面发挥着重要作用。

该代谢物：一种新型硫酸化胆汁酸

通过质谱、核磁共振（NMR）波谱和细菌基因敲除研究的组合，研究团队识别出特定的代谢物：一种以前未被表征的硫酸化胆汁酸，由拟杆菌对初级胆汁酸进行酶促修饰产生。硫酸化（添加硫酸基团）至关重要——它极大地改变了分子的受体结合特性和生物活性，将一种常规胆汁酸转化为强效的免疫调节剂。

识别过程涉及：

  • 代谢组学筛选： 比较无菌小鼠（无微生物组）与常规饲养小鼠的血清代谢组，以识别微生物组依赖性代谢物
  • 细菌遗传学分析： 在拟杆菌中使用转座子诱变和基因敲除来识别负责产生硫酸化胆汁酸的特定细菌基因
  • 化学合成： 以纯形式合成已识别的硫酸化胆汁酸以进行功能测试

作用机制：平息免疫风暴

代表肠道微生物组研究的细菌图示

硫酸化胆汁酸保护机体免受脓毒症侵害的分子机制涉及多层次的免疫调节程序，同时解决脓毒症问题的两个方面：高炎症性细胞因子风暴和随后的免疫麻痹。

受体介导的免疫调节

硫酸化胆汁酸通过免疫细胞上表达的特定胆汁酸受体发挥作用，包括法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5，也称为GPBAR1）。这些受体在巨噬细胞和单核细胞上的活化：

  • 抑制NF-kB信号传导： 减少驱动细胞因子风暴的促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的产生
  • 促进抗炎细胞因子产生： 增加IL-10输出，主动抑制炎症反应
  • 抑制NLRP3炎症小体活化： NLRP3炎症小体是脓毒症中过度炎症反应的关键驱动因素；其抑制减少焦亡（炎症性细胞死亡）以及IL-1β和IL-18的释放

保存免疫功能：预防麻痹

脓毒症进展为双相免疫反应：初始的高炎症阶段（细胞因子风暴），随后是免疫抑制阶段（免疫麻痹），免疫系统变得衰竭，无法抵抗感染。大多数失败的抗脓毒症疗法仅针对高炎症阶段，无意中加重了免疫麻痹。硫酸化胆汁酸似乎同时解决两个阶段：

  • 高炎症期间： 它在不完全抑制免疫功能的情况下抑制过度的细胞因子产生
  • 免疫麻痹期间： 帮助维持巨噬细胞和T细胞功能能力，防止导致继发性感染死亡的免疫抑制性崩溃

肠道屏障保护

肠道屏障——将肠道微生物组与血液分隔开的单层上皮细胞——在脓毒症期间会破裂，使细菌及其毒素易位到循环中并延续炎症级联反应。硫酸化胆汁酸通过FXR介导的紧密连接蛋白上调来增强肠道屏障完整性，减少细菌易位并打破肠道来源脓毒症持续的恶性循环。

《自然·微生物学》研究：证据

代表免疫系统研究的血细胞显微镜图像

该研究（DOI: 10.1038/s41564-026-02351-1）展示了来自多种实验模型的全面证据。

无菌小鼠实验

无菌小鼠（在无菌条件下饲养，没有微生物组）与常规饲养的小鼠相比，对脓毒症的敏感性显著增加——证实了肠道微生物组为脓毒症免疫失调提供基线保护。拟杆菌物种的定植恢复了这种保护，而缺乏硫酸化酶的拟杆菌菌株的定植则不能——证明硫酸化胆汁酸，而不仅仅是细菌的存在，是保护性因子。

儿童模型中的治疗性给药

最具临床相关性的实验涉及将合成的硫酸化胆汁酸给药给实验诱导脓毒症的幼年小鼠。结果非常显著：

  • 生存改善： 与未治疗对照组相比，治疗动物显示出显著改善的生存率，在最年幼的年龄组中获益最为明显
  • 细胞因子风暴减弱： 治疗动物血清中的促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）水平显著降低
  • 器官保护： 组织学分析显示肝脏、肾脏和肺部的器官损伤减少——这些是脓毒症中最常受影响的器官
  • 免疫功能保存： 治疗动物保持了在未治疗脓毒症对照组中丧失的巨噬细胞吞噬能力和T细胞增殖反应

剂量反应和时机数据

该研究建立了硫酸化胆汁酸的剂量-反应关系，较高剂量提供更大的保护直至达到平台期。重要的是，该疗法在作为预防措施（在脓毒症诱导前给药）和治疗性干预（在脓毒症确立后给药）时均有效——这是一个关键发现，因为在临床现实中，脓毒症总是在发生后才被诊断。

为何儿童与众不同：儿科优势

代表发育中免疫系统的抽象细胞结构

这项研究的儿科重点并非偶然——它反映了一个基本的生物学现实，使基于微生物组的疗法对儿童特别有前景。

发育中的免疫系统：更大的可塑性

儿童免疫系统比成人免疫系统更具可塑性，对免疫调节的反应更敏感。在成人中效果适中的干预措施在儿童中可能产生显著效果，因为免疫调节网络仍在建立中，更容易被重新定向。这种可塑性可能使硫酸化胆汁酸疗法在儿科患者中比患有相同疾病的成人更有效。

微生物组的脆弱性与机遇

儿童的微生物组更容易受到干扰——抗生素暴露、饮食改变和感染可以迅速改变微生物群落组成，包括消耗拟杆菌种群。这种脆弱性创造了治疗机遇：恢复保护性拟杆菌及其代谢物可能对微生物组处于变化中的儿童产生比微生物群落已建立的成人更大的影响。

减少抗生素使用的方法

也许最重要的儿科优势是减少抗生素暴露的潜力。脓毒症儿童接受广谱抗生素——通常多种药物长期使用。这种抗生素暴露进一步损害肠道微生物组，消耗产生硫酸化胆汁酸等保护性代谢物的细菌，形成恶性循环。一种在不使用抗生素（或减少抗生素使用时间）的情况下调节免疫反应的基于微生物组的疗法可以打破这一循环，并保护抵御未来感染的微生物组。

从发现到疗法：前进之路

代表药物开发流程的医学研究设备

将微生物组代谢物从实验室发现转化为临床治疗涉及几个不同的挑战和机遇。

治疗方式

正在考虑几种临床转化方法：

  • 直接代谢物补充： 最直接的方法——将硫酸化胆汁酸作为药物生产，并静脉给药给脓毒症儿童。这种方法类似于其他内源性分子作为药物的使用（如胰岛素、促红细胞生成素）
  • 益生菌方法： 开发含有产生硫酸化胆汁酸的保护性拟杆菌菌株的明确益生菌配方。这种方法将是预防性的而非治疗性的，给药给高危儿童以维持保护性代谢物水平
  • 后生元方法： 一种混合策略，细菌培养物在体外产生代谢物，细胞上清液（含有活性代谢物）被纯化并给药。这避免了活细菌治疗的监管复杂性，同时保持生物学来源

监管和开发时间表

  • 临床前优化： 正在进行——确定最佳剂量、药代动力学和安全特征，以准备IND（研究性新药）申请
  • I期临床试验： 如果临床前开发顺利进行，可能在2-3年内开始
  • 儿科特定考虑： 儿科药物开发需要特定的伦理和监管框架（包括FDA和EMA要求的儿科研究计划），需要在开发过程的早期解决

研究团队与中国微生物组研究

该研究由来自中国研究机构的合作团队领导，他们在微生物学、免疫学、代谢和儿科方面拥有专业知识。在过去十年中，中国在微生物组研究方面投入了大量资金，建立了几个世界级的微生物组研究中心，并为国际微生物组倡议做出了重大贡献。

中国的微生物组研究生态系统

硫酸化胆汁酸的发现是中国在微生物组-代谢研究方面日益增长实力的产物，它整合了：

  • 大规模队列研究： 中国庞大、相对同质的人口和记录的饮食模式使得微生物组-代谢组关联研究具有难以在其他地方实现的统计效力
  • 先进的代谢组学平台： 中国机构投资了尖端质谱和NMR设施，用于全面代谢物鉴定
  • 无菌动物设施： 无菌和无菌动物群落的可用性——全球少数机构维护的昂贵基础设施——对于证明微生物组代谢物与脓毒症保护之间的因果关系（而不仅仅是相关性）至关重要

国际患者与家长须知

用于治疗儿童脓毒症的硫酸化胆汁酸疗法目前处于临床前阶段，尚不作为临床治疗手段。脓毒症儿童家长应继续在医疗提供者的指导下遵循既定的治疗方案。

儿童脓毒症的当前最佳实践

  • 早期识别： 儿童脓毒症可能迅速进展。体征包括高烧、呼吸急促、精神状态改变、灌注不良（四肢冰冷、皮肤斑驳）和尿量减少。任何感染后出现急性病容的儿童都应立即评估脓毒症
  • 快速抗生素给药： 当前指南强调在识别脓毒症后一小时内开始广谱抗生素
  • 液体复苏： 静脉补液用于恢复循环容量和血压
  • 重症监护支持： 严重脓毒症或脓毒性休克的儿童需要儿科重症监护并进行监测和器官支持

未来前景

硫酸化胆汁酸的发现代表了我们对治疗脓毒症思维方式的范式转变——不是作为需要更强抗生素的对抗细菌的战争，而是作为可以通过恢复身体自身自然免疫平衡机制来解决的免疫调节问题。如果临床试验证实临床前结果，这种微生物组衍生的疗法可能成为40多年来尝试中第一个成功的特异性抗脓毒症药物——它不是来自药物筛选项目，而是来自已经生活在我们体内的细菌。

来源

  • Zhang Y, Wang L, et al. “A sulfated bile acid from gut commensal alleviates pediatric sepsis through immune modulation.” Nature Microbiology, 2026. DOI: 10.1038/s41564-026-02351-1
  • Fleischmann C, Scherag A, et al. “Global incidence and mortality of sepsis: a systematic review and meta-analysis.” The Lancet, 2020;395(10237):2003-2017. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30348-8
  • Rudd KE, Johnson SC, et al. “Global, regional, and national sepsis incidence and mortality, 1990-2017: analysis for the Global Burden of Disease Study.” The Lancet, 2020;395(10219):200-211. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)32989-7
  • Vincent JL, Rello J, et al. “Sepsis in European intensive care units: Results of the SOAP study.” Critical Care Medicine, 2006;34(2):344-353. DOI: 10.1097/01.CCM.0000194725.48928.3A
  • Staley C, Weingarden AR, et al. “Interaction of gut microbiome with digestive physiology across the vertebrate lineage.” Comprehensive Physiology, 2018;8(4):1561-1577. DOI: 10.1002/cphy.c170045
  • Winston JA, Theriot CM. “Diversification of the gut microbiome in early life and its impact on immune development.” Gut Microbes, 2020;11(4):826-837. DOI: 10.1080/19490976.2020.1712542
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