全球首个重症急性胰腺炎单细胞图谱揭示TNF-α为关键治疗靶点——浙江大学团队发表于Gut

重症急性胰腺炎（SAP）是医学上最可怕的疾病之一。胰腺——产生消化酶的器官——意外地在自身内部激活这些酶。器官开始消化自己的组织。炎症失控，血管崩溃，器官衰竭，患者被紧急送入ICU。最严重的情况下，高达30%的患者会死亡。而几十年来，一直没有针对疾病机制本身的治疗——只有支持性护理。

现在，浙江大学邵逸夫医院团队构建了全球首个重症急性胰腺炎人类单细胞图谱，精确揭示了疾病如何从内而外摧毁胰腺——并确定TNF-α为潜在的治疗靶点。该研究于2026年6月3日发表在《Gut》（IF 23.1，消化病学与肝病学排名第5位）。

重症急性胰腺炎：20%死亡率，零靶向治疗

仅在美国，急性胰腺炎每年就导致超过30万次住院。约80%的病例是轻度和自限性的。其余20%进展为重症急性胰腺炎，表现为持续性器官衰竭和胰腺坏死。

死亡率情况严峻：

• 总体SAP死亡率：约 15-20%
• 合并感染性胰腺坏死：死亡率达到 30%或更高
• 最严重病例伴多器官衰竭：死亡率可接近 50%

尽管造成如此毁灭性的后果，治疗仍完全是支持性的：积极的静脉液体复苏、早期肠内营养、疼痛控制、ERCP取石、仅对确诊感染使用抗生素、感染性坏死的外科或介入清创。

不存在疾病修饰性、针对机制的治疗。 这并非因为缺乏尝试——而是因为驱动SAP的精确分子机制一直不清楚。

隐形杀手：胰腺微循环衰竭

SAP的关键病理特征之一是胰腺微循环功能障碍。为胰腺提供氧气和营养的微小血管受损，导致缺血、血管通透性增加和进行性组织坏死。

这形成恶性循环：组织损伤引发炎症，炎症损伤血管，受损血管导致更多组织损伤，从而引发更多炎症。结果：胰腺在内部窒息，同时炎症细胞大量涌入。

理解微循环功能障碍如何发展一直是缺失的关键——这需要在疾病活动期以单细胞分辨率观察胰腺。

全球首个重症急性胰腺炎人类单细胞图谱

研究团队由邵逸夫医院普外科虞洪教授和浙江大学妇产科医院钱俊斌教授领导，从8名危重SAP患者获取胰腺组织——这是一个极其罕见和有价值的样本集。

使用单细胞RNA测序（scRNA-seq），他们分析了数万个单独细胞，构建了人类SAP细胞景观的首个综合图谱。该图谱揭示：

• 腺泡细胞的剧烈重塑——自身消化的主要受害者
• 大量免疫细胞浸润——尤其是CD8+ T细胞和其他淋巴细胞
• 内皮细胞损伤和活化——显示明显的损伤和功能障碍迹象
• 细胞间通讯紊乱——信号网络与健康胰腺相比发生根本性改变

研究结果在153名患者的临床队列中得到验证，并在SAP的小鼠和猪模型中得到确认。

TNF-α：启动血管破坏的主开关

最引人注目的发现之一是识别出高度活跃的TNF-α信号轴。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是人体最有效的炎症介质之一。

关键发现：TNF-α不直接损伤血管。 相反，它作为主开关重新编程内皮细胞，使其在表面展示”杀死我”信号——这些信号招募并激活CD8+ T细胞，从内部攻击和摧毁血管系统。

这将我们对SAP中TNF-α的理解从一般的炎症介质转变为微循环衰竭的特定调控者——使其成为精确的治疗靶点。

CD8+ T细胞：杀死血管的致命旁观者

CD8+ T细胞传统上被称为细胞毒性T淋巴细胞，以高度特异性的抗原依赖方式杀死病毒感染细胞和癌细胞。

然而，在SAP中，研究揭示了一种完全不同的杀伤机制：抗原非依赖性、旁观者细胞毒性。 CD8+ T细胞浸润胰腺，在TNF-α驱动的信号级联激活下，攻击内皮细胞而不依赖传统的MHC-I限制。

这是一种”误伤友军”——免疫系统被动员起来对抗感染和组织损伤，却摧毁了胰腺生存所需的血液供应。

ULBP-NKG2D轴：内皮细胞如何发出自身死亡信号

研究精确定位了分子机制：ULBP-NKG2D轴。

以下是逐步级联：

1. 炎症细胞在胰腺中释放TNF-α
2. TNF-α作用于内皮细胞，上调其表面的UL16结合蛋白（ULBPs）
3. ULBPs是NKG2D的配体，NKG2D是CD8+ T细胞上的激活受体
4. 当NKG2D与ULBP结合时，T细胞被激活并释放细胞毒性颗粒
5. 细胞毒性颗粒杀死内皮细胞，破坏微血管完整性
6. 血管渗漏和塌陷，导致微循环功能障碍
7. 胰腺缺血，加速坏死和器官衰竭

这一正反馈循环解释了为什么SAP能如此迅速地螺旋式恶化为多器官衰竭。

治疗意义：抗TNF-α作为潜在的游戏规则改变者

最具有临床意义的发现可能是：在SAP的小鼠和猪模型中，抑制TNF-α保持了微血管完整性，减少了组织损伤，并提高了生存率。

同样，耗竭CD8+ T细胞也保护了微血管并改善了结果——证实该轴的两个组成部分都是可行的治疗靶点。

治疗意义重大：

• 抗TNF-α药物已存在。 英夫利昔单抗（Remicade）、阿达木单抗（Humira）和依那西普（Enbrel）是已获批准的生物制剂，安全性特征已明确。
• 基于机制的靶点。 这种方法针对驱动微循环破坏的特定分子通路。
• 联合治疗潜力。 抗TNF-α可与现有支持措施结合，为SAP创建首个疾病修饰性治疗策略。

然而，研究人员提醒，在推荐SAP患者使用抗TNF-α治疗之前，需要进行临床试验。

对国际患者的意义

重症急性胰腺炎是一个全球性健康问题。胆结石和酒精——两个最常见诱因——在世界各地都很普遍。与SAP相关的死亡率和痛苦是普遍的，缺乏靶向治疗影响着每个国家的患者。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院是中国领先的外科中心之一，在肝胆胰外科方面尤其突出。医院能够从危重SAP患者获取并分析胰腺组织，展示了与国际患者寻求复杂胰腺疾病先进护理相关的临床专业知识和研究基础设施深度。

确定TNF-α为治疗靶点，现有抗TNF-α生物制剂可能适用，意味着这项研究可以相对快速地转化为临床获益——这对目前没有靶向治疗选择的重症胰腺炎患者是一个考虑因素。

来源

1. Shi L, Li W, Chen D, et al. TNF-α drives pancreatic microcirculatory dysfunction via CD8⁺ T cell-mediated endothelial injury in severe acute pancreatitis. Gut. 2026 (online ahead of print). DOI: 10.1136/gutjnl-2025-337183
2. 邵逸夫医院新闻：“Gut丨虞洪教授团队发布全球首个人类重症急性胰腺炎单细胞图谱”（2026年6月8日）。