如果检测最致命的脑癌只需要一微升脑脊液——不到一滴眼泪——并且零假阴性，那会怎样？北京大学第三医院的一个团队将这一可能变为现实，开发出一种灵敏度达到飞摩尔（zeptomolar）级别的生物传感器——可检测浓度比每升一摩尔稀释10²¹倍的分子。
这项研究由神经外科医生杨军领导，于2026年4月27日发表在《Advanced Science》（IF 14.1，中科院一区），代表了脑肿瘤诊断和监测方式的潜在范式转变——从侵入性脑活检转向简单、快速的液体活检。
胶质瘤诊断难题：为何我们需要更好的工具
胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤，从生长缓慢的低级别肿瘤到预后极差的胶质母细胞瘤（中位生存期仅15个月）。诊断胶质瘤并确定其分子亚型——对治疗决策至关重要——目前需要侵入性脑活检或手术切除。
挑战显著：
- MRI无法确定分子亚型。 影像学显示肿瘤的位置和大小，但无法揭示指导治疗的IDH突变状态、MGMT甲基化等分子特征。
- 立体定向活检侵入性强且有风险。 穿刺活检存在出血（1-3%）、感染和神经功能缺损风险。关键是，它只取肿瘤极小部分，可能因肿瘤异质性而漏掉最恶性区域。
- 活检难以重复。 肿瘤随时间和治疗反应演变，监测分子变化需要重复取样——侵入性活检难以实现。
- 症状常不典型。 头痛、恶心和认知改变可归因于多种疾病，常延误诊断至肿瘤晚期。
循环肿瘤DNA与血脑屏障问题
液体活检——检测体液中的肿瘤特异性DNA片段——已改变多种实体瘤的诊断。但在脑肿瘤中，血脑屏障严重限制了进入血液的循环肿瘤DNA（ctDNA）量。胶质瘤患者血液中的ctDNA浓度通常过低，常规方法难以检测。
脑脊液（CSF）直接浸润脑和脊髓，是胶质瘤ctDNA更丰富的来源。脑脊液与肿瘤微环境直接接触，ctDNA浓度显著高于血浆。然而，即使在脑脊液中，脑肿瘤ctDNA浓度极低——常在飞摩尔到阿摩尔范围——挑战现有检测技术的极限。
现有方法如数字液滴PCR（ddPCR）和二代测序（NGS）灵敏度通常在飞摩尔到皮摩尔范围，需要相对大样本量（10-100+微升），ctDNA丰度极低时易产生假阴性。
突破：双通道飞摩尔级生物传感器
北医三院团队与国防科技创新研究院合作，开发了”双通道协同超灵敏生物传感器”（DCSU-Biosensor）。该平台结合两项强大技术：量子连续域束缚态（Q-BIC）超表面和DNA纳米技术级联放大系统。
结果：检测限达74 zM（飞摩尔）——即74 × 10⁻²¹摩尔/升，或约1微升样品中45个目标分子。比常规ddPCR灵敏6-9个数量级。
研究于2026年4月27日发表在《Advanced Science》（DOI: 10.1002/advs.75443），共同通讯作者为杨军（北医三院神经外科）、葛庆刚（北医三院ICU）和常超（国防科技创新研究院）。
原理：超表面与DNA纳米技术融合
DCSU-Biosensor通过两阶段信号增强策略工作：
第一阶段：Q-BIC超表面——光学增强
超表面采用精心设计的纳米结构，支持准连续域束缚态（Q-BIC）——一种在传感界面极大聚集电磁能的光子现象。通过引入结构对称性破缺和动量条件调控，研究人员实现了197的品质因子（Q因子），克服了常规超表面的场限制局限。
第二阶段：DNA四面体-HCR-AuNP级联——生化放大
在光学增强之上，三组分生化放大系统进一步放大信号：
- DNA四面体（TDN）——刚性三维DNA纳米结构，以精确空间方向定位捕获探针
- 杂交链式反应（HCR）——无酶等温DNA扩增，生成长双链DNA聚合物
- 金纳米颗粒（AuNP）——附着于HCR产物，在超表面产生巨大折射率变化
当目标IDH1.R132H ctDNA结合捕获探针时，触发整个级联反应，产生飞摩尔浓度可检测的双通道光学信号变化。
性能突破现有极限
| 指标 | DCSU-Biosensor | 数字液滴PCR |
|---|---|---|
| 检测限 | 74 zM（10⁻²¹ M） | ~fM-pM（10⁻¹⁵至10⁻¹² M） |
| 动态范围 | 12个数量级 | 3-4个数量级 |
| 样本量 | 1 µL | 10-100+ µL |
| 临床灵敏度 | 93.33% | 低ctDNA时较低 |
| 假阴性 | 0 | 低ctDNA时较高 |
| 无标记 | 是 | 否（需探针） |
| 成本 | 低 | 中高 |
该生物传感器可区分IDH1.R132H突变与IDH1野生型及其他R132突变亚型——对WHO 2021分类胶质瘤分型临床决策至关重要。
临床验证：93.33%灵敏度，零假阴性
研究人员用40例临床脑脊液样本验证生物传感器，来自三组：健康对照、IDH1野生型胶质瘤患者和IDH1.R132H突变胶质瘤患者。结果令人瞩目：
- 临床灵敏度：93.33%——正确识别绝大多数IDH1.R132H突变肿瘤
- 零假阴性——无突变肿瘤被漏检，对诊断测试至关重要
- 脑脊液优于血浆——脑脊液样本显示显著更强的检测响应
- 检测信号与肿瘤体积和胶质瘤级别相关——提示可能用于定量肿瘤负荷监测
这意味着该生物传感器不仅可用于初始诊断，还可能用于监测治疗反应和检测复发——全部通过微创腰椎穿刺而非重复脑部手术。
对患者和脑肿瘤治疗未来的意义
该技术的意义远超单一检测平台：
诊断方面： 疑似胶质瘤患者可通过腰椎穿刺获得分子分型，而非侵入性脑活检。这对位于功能区的肿瘤尤为重要，活检神经风险高。
监测方面： 初始治疗后，患者可定期接受脑脊液检测，在MRI可见之前发现分子复发——可能实现更早干预。
研究方面： 飞摩尔级ctDNA检测能力为前所未有分辨率理解肿瘤生物学、异质性和演化开辟新途径。
可及性方面： 该平台无标记、快速、低成本的特点可能最终使高灵敏度胶质瘤筛查在资源有限地区成为可能。
对国际患者的意义
对于寻求脑肿瘤诊断或中国第二诊疗意见的国际患者，该技术代表重大进步。杨军领导的北医三院神经外科是中国顶尖神经外科中心之一，将此生物传感器整合到临床流程可为患者提供更微创、更快速、更灵敏的诊断路径。
仅需1微升脑脊液即可获得分子肿瘤信息——零假阴性——意味着即使小容量腰椎穿刺样本也能得出明确结果，减少重复侵入性操作需求，加速个性化治疗进程。
来源
- Sun Y, Zhang J, Liu C, et al. A Dual-Channel Synergistic Ultrasensitive Biosensor for Tumor Liquid Biopsy. Advanced Science. 2026. DOI: 10.1002/advs.75443 | PubMed: 42043839
- PKU Medical News: “北京大学第三医院杨军团队发表成果：发现脑脊液检测胶质瘤的超灵敏新方法” (2026年6月12日)
- BrainMed “中国声音”专栏: “ADV SCI｜以微升级脑脊液实现胶质瘤IDH1突变精准检测” (2026年6月5日)
- Pérez-Alfayate R, et al. Cerebrospinal fluid ctDNA as a diagnostic and prognostic tool in gliomas: systematic review and meta-analysis. Front Oncol. 2025;15:1714287.