四川大学华西医院研究团队的开创性发现揭示了小细胞肺癌为何对免疫治疗耐药——并指向一种利用现有药物的潜在解决方案。
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重大发现：肿瘤内部的隐形屏障 {#discovery}
2026年5月7日，四川大学华西医院研究团队在全球顶级科学期刊《细胞》（Cell）发表重磅研究。该团队由陈崇教授、刘喻教授、那菲菲副教授和张燕教授领衔，在神经内分泌肿瘤中发现了一种此前未知的血管结构，它充当物理屏障，阻止免疫细胞进入并攻击肿瘤。
这种结构被命名为”血脑屏障样血管闸门”（Blood-Brain Barrier-like Vascular Gate，BVG），解释了为何小细胞肺癌——最致命的肺癌类型之一——对免疫治疗反应如此之差，尽管近年来癌症治疗取得了长足进步。
这一发现挑战了癌症生物学的传统认知。大多数肿瘤血管渗漏且紊乱，而BVG却表现出内皮细胞间紧密连接、基底膜增厚和周细胞覆盖致密等特征——与保护中枢神经系统的血脑屏障惊人地相似。
认识小细胞肺癌 {#understanding}
小细胞肺癌约占所有肺癌病例的15-20%，是最常见的神经内分泌肿瘤之一。它以侵袭性强著称，快速扩散至全身，五年生存率不足10%。
小细胞肺癌长期被归类为”冷肿瘤”——即免疫细胞浸润水平低。这一特性使其对免疫检查点抑制剂特别耐药，而后者是改变了许多其他癌症类型治疗结局的革命性疗法。直到现在，这种耐药性的潜在机制仍是一个谜。
华西医院研究团队对BVG的鉴定填补了这一拼图的关键缺失。这种血脑屏障样结构有效地在肿瘤周围构建了一座堡垒，阻止T细胞渗透并启动免疫攻击。
BVG如何阻断免疫细胞 {#mechanism}
研究者追溯了BVG形成的特定分子通路。他们发现小细胞肺癌肿瘤细胞高表达一种名为ASCL1的转录因子，该因子调控一种名为IGFBP5的蛋白的分泌。这种蛋白随后将IGF1转运至内皮细胞，激活IGF1受体（IGF1R）信号通路。
这一信号级联反应触发了BVG结构的形成，具有典型的紧密连接和屏障特性。结果形成一个高效阻断T细胞进入肿瘤微环境的血管闸门。
利用先进成像技术和动物模型，研究团队证明，BVG完整的小鼠肿瘤内T细胞浸润差，对免疫治疗反应微弱。然而，当研究者破坏ASCL1-IGFBP5-IGF1R轴时，BVG结构瓦解，免疫细胞大量涌入肿瘤，免疫治疗效果显著提升。
已存在的药物 {#potential}
对患者而言最令人振奋的是，研究发现一种现有药物可能打破这一屏障。IGF1R抑制剂OSI-906（linisertib）已在临床试验中进行过测试并显示出良好的安全性，临床前模型显示其可显著增强免疫治疗反应。
OSI-906此前作为小细胞肺癌单药治疗在临床试验中失败，但新研究表明它可能作为免疫治疗增敏剂获得新生。与免疫检查点抑制剂联合使用时，OSI-906可能攻破肿瘤防线，使免疫治疗有效发挥作用。
这一发现尤为珍贵，因为该药物已完成广泛的安全性测试，可能加速临床应用的进程。华西医院团队的发现将一种”失败”的药物转化为有前景的联合疗法候选。
对癌症治疗的意义 {#implications}
BVG的发现代表了我们对肿瘤血管和免疫逃逸理解的范式转变。传统针对肿瘤血管的方法聚焦于”正常化”——降低肿瘤血管的异常通透性以改善药物递送。新发现表明，对于神经内分泌肿瘤，可能需要相反的策略：故意打破屏障以允许免疫细胞进入。
该研究也为治疗小细胞肺癌以外的其他神经内分泌癌症开辟了新途径。BVG结构在各种神经内分泌肿瘤中被发现，表明这些发现可能在这一挑战性肿瘤类别中有广泛应用。
对于受侵袭性神经内分泌癌症影响的数百万患者，这项研究带来了新希望。将BVG鉴定为可靶向的免疫治疗耐药机制，为开发更有效的治疗提供了明确方向。鉴于IGF1R抑制剂已有安全性数据，联合免疫治疗的临床试验可能相对较快启动。
该研究是华西医院生物治疗国家重点实验室、癌症中心和肺癌中心，以及成都中医药大学附属医院团队的协作成果。魏于全院士和卞修武院士为研究提供了重要指导。