H3K23ac表观遗传编程逆转免疫衰老：华西医院重大突破
四川大学华西医院 | 发表于Nature Cell Biology，2026年5月26日
如果伴随人类生命过程的免疫系统逐渐衰退——这种使老年人易受感染、癌症和慢性炎症威胁的悄然侵蚀——并非不可逆转的命运，而是一个可以被逆转的可编程开关呢？2026年5月26日，四川大学华西医院研究团队在《自然·细胞生物学》上发表了一项里程碑式研究，以惊人的清晰度回答了这个问题。
重大发现
研究团队发现了驱动造血干细胞（HSCs）走向退化命运的特定表观遗传机制——H3K23乙酰化。更重要的是，他们证明了小分子干预可以逆转这一命运，为衰老医学开辟了全新的前沿领域。
核心发现
Meg3+造血干细胞亚群
通过单细胞多组学分析，团队鉴定了一个以前未被认识的造血干细胞亚群，其特征是长链非编码RNA Meg3的表达。在年轻个体中，Meg3+造血干细胞仅占干细胞池的一小部分。但随着衰老，这一亚群大幅扩增，最终主导了整个造血干细胞群体。
Meg3+造血干细胞具有内置偏向性：当被诱导分化时，它们优先产生髓系细胞和巨核细胞，而非适应性免疫必需的淋巴细胞。
分子机制
研究团队揭示了连接炎症信号与表观遗传重编程的多步骤信号级联：
炎症信号 → p65激活 → KAT6A募集 → H3K23ac沉积 → TRIM24结合 → PU.1增强 → 髓系偏向分化 → 免疫衰老
- 炎症信号激活NF-κB转录因子p65
- p65募集KAT6A（组蛋白乙酰转移酶）到特定基因组位点
- KAT6A在组蛋白H3第23位赖氨酸进行乙酰化（H3K23ac）
- TRIM24识别H3K23ac并放大髓系分化程序
- PU.1增强驱动造血干细胞向巨核细胞和髓系细胞输出
逆转效应：恢复年轻免疫功能
当在老年小鼠中通过药物手段破坏H3K23ac程序时：
- Meg3+造血干细胞亚群停止扩增
- 造血输出恢复到平衡的谱系分布
- 髓系细胞过度生成被抑制
- 淋巴系细胞输出得以恢复
- 治疗后的老年小鼠表现出改善的免疫应答
临床意义
老年人疫苗接种效果
免疫衰老中适应性免疫应答的减弱是流感、COVID-19、肺炎球菌和带状疱疹疫苗在老年人中效果较差的主要原因。通过恢复造血干细胞的淋巴系输出，针对H3K23ac轴的干预可以增强老年人的疫苗效果。
慢性炎症（炎性衰老）
过量的髓系细胞导致系统性炎症状态，这是动脉粥样硬化、2型糖尿病、神经退行性疾病和虚弱的根本原因。H3K23ac靶向干预可以在干细胞水平解决炎性衰老的根本原因。
血液系统恶性肿瘤
髓系偏向的造血干细胞是与年龄相关的血液癌症的起源细胞，包括骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。逆转H3K23ac程序可能具有预防癌症的作用。
骨髓移植
在移植前对供体造血干细胞进行H3K23ac程序的体外调节，可能在使用老年供体时改善移植效果——这在无关供者搜索中是常见情况。
研究团队
这项研究成果来自四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室和肿瘤中心——中国最著名的医学研究机构之一，也是全球最大的单体医院。
主要研究者：
- 张惠媛教授
- 胡洪波教授
- 戴伦治教授
第一作者： 魏妮、占惠雯、邓宇君、刘敏、肖瑶
在《自然·细胞生物学》（影响因子>21）上的发表代表着中国衰老表观遗传学领域生物医学研究的里程碑。
深远影响
这项研究表明，衰老不仅仅是损伤积累——它涉及主动的表观遗传编程。H3K23ac轴是一个确定的、逐步的分子程序，可以被中断或逆转。
小分子干预可以逆转免疫衰老的发现，使这项工作比许多基础衰老发现更接近临床转化。未来的研究将解决长期H3K23ac调节的安全性、逆转效果的持久性，以及从小鼠到人类生物学的转化。
参考文献：
- Wei Ni等《Epigenetic programming by H3K23ac defines lineage fate of Meg3+ haematopoietic stem cells and drives immune ageing》。Nature Cell Biology，2026年5月26日。
- 四川大学华西医院——学术新闻，2026年5月。